Что такое болезнь Виллебранда?
Болезнь Виллебранда (БВ) является распространенным наследственным нарушением свертываемости крови, затрагивающим мужчин и женщин в равной степени, но на женщин может оказать непропорционально большое влияние из-за проблем с менструацией и родами.
Существует три основных типа БВ (БВ тип 1, БФВ тип 2 и БВ тип 3), каждый с различной степенью серьезности и типами наследования. В отличие от гемофилии, которая характеризуется кровотечением в суставах, болезнь Виллебранда обычно характеризуется кожно-слизистым кровотечением. БВ вызван дефектом или дефицитом фактора фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, VWF), большого белка, состоящего из нескольких субъединиц.
VWF связывается с фактором свертывания VIII в кровообращении и защищает его от разрушения. VWF также помогает тромбоцитам связываться с внутренней частью поврежденных кровеносных сосудов. Это приводит к образованию стабильного сгустка крови, который закупоривает поврежденный кровеносный сосуд и останавливает кровотечение. Если VWF недостаточно, или он неисправен, у человека могут возникнуть проблемы с образованием тромба.
У большинства больных людей относительно легкая форма заболевания, БВ 1 типа, и не диагностируется до зрелого возраста. Небольшой процент этих людей может иметь длительное кровотечение в младенчестве или в раннем детстве. Симптомы могут включать кровотечение из носа, кровотечение из десен и легкие кровоподтеки. У женщин с БВ часто возникают тяжелые менструации. Пострадавшие женщины легко поддаются кровотечению после травмы, родов и/или хирургического вмешательства. Кровотечение из желудка и кишечника может возникнуть, но встречается реже.
БВ был впервые описан в медицинской литературе в 1926 году доктором Эриком Адольфом фон Виллебрандом, который дифференцировал расстройство от классической гемофилии. В дополнение к генетической форме, болезнь Виллебранда может быть приобретен в течение жизни, часто в связи с отдельным основным заболеванием.
Признаки и симптомы
Специфические симптомы и степень тяжести БВ могут сильно варьироваться от одного человека к другому, даже среди людей одного и того же подтипа или членов одной семьи. У некоторых людей могут не быть симптомов или быть только легкие проявления расстройства; у других людей могут быть от умеренных симптомов до тяжелых осложнений кровотечения. Некоторые люди могут не испытывать симптомы до взрослой жизни; другие могут быть затронуты в младенчестве.
У большинства людей легкая форма расстройства. 1 тип заболевания является преобладающей формой в общей популяции. Тяжелые симптомы чаще всего возникают при БВ типа 3 и в некоторых случаях БВ 2 типа.
Чтобы лучше понять болезнь Виллебранда, важно понять, как тело формирует сгустки (тромбы), чтобы останавливать кровотечения. Свертывание — процесс, при котором кровь собирается вместе, чтобы закрыть участок раны и остановить кровотечение. Свертывание требует ряда реакций между свертывающими белками, чтобы в конечном счете сформировать сгусток. Факторы свертывания крови, такие как VWF, представляют собой специализированные белки, которые играют важную роль в обеспечении свертываемости крови. VWF выполняет две основные функции: способствует адгезии тромбоцитов к поврежденному кровеносному сосуду и стабилизирует, защищает и переносит фактор VIII к месту повреждения. Дефекты уровней или неправильная функция VWF затрудняют процесс свертывания. Следовательно, пострадавшим людям трудно остановить кровотечение из раны.
Легкие симптомы, связанные с болезнью Виллебранда, включают легкое кровотечение слизистых оболочек и кожи (слизисто-кожные участки), включая хронические носовые кровотечения и кровотечение из десен. Также могут возникнуть легкие кровоподтеки и длительное кровотечение из-за небольших порезов. На большие участки тела могут распространяться синяки. Женщины могут испытывать сильное и длительное кровотечение во время менструального цикла (меноррагия) или во время и после родов. При отсутствии лечения обильные менструальные кровотечения могут привести к анемии и дефициту железа. Некоторые люди могут испытывать тяжелое, длительное кровотечение после травмы, стоматологических процедур или хирургического вмешательства.
Более серьезные, но необычные осложнения могут включать желудочно-кишечные кровотечения, твердые отеки застывшей крови (гематомы) и кровотечения в мышцах и суставах (гемартроз), вызывающие прогрессирующее повреждение и дегенерацию суставов. В конечном итоге, в этих случаях БВ может ограничить диапазон движения пораженного сустава.
— Подтипы болезни Виллебранда.
БВ обычно разбиты на три подтипа.
- БВ 1 типа является самой легкой формой расстройства и составляет примерно 70-80% случаев. Пострадавшие люди могут иметь низкие уровни VWF в крови. В некоторых случаях фактор VIII также может быть уменьшен. Как правило, у пораженных людей развивается легкое слизисто-кожное кровотечение; в редких случаях у пострадавших людей будут развиваться более серьезные симптомы. Носовые кровотечения и кровоподтеки являются общими признаками заболевания у детей; тяжелые менструальные кровотечения — обычное явление для женщин детородного возраста.
- БВ 2 типа составляет примерно 20% случаев. У этих людей VWF может присутствовать в крови на нормальном или почти нормальном уровне, но не функционирует должным образом. БВ 2 типа дополнительно подразделяется в зависимости от конкретного, лежащего в основе дефекта, связанного с VWF. Эти подтипы известны как БВ типа 2a, 2b, 2m и 2n.
- БВ 2А типа характеризуется сниженным VWF, который не связывается с тромбоцитами, уменьшая способность тромбоцитов слипаться, образуя сгусток. Больные часто имеют легкое или умеренное слизисто-кожное кровотечение.
- БВ 2B типа характеризуется тромбоцитами, которые обладают повышенной способностью к слипанию, вызывая преждевременное слипание тромбоцитов в кровотоке, а не в месте повреждения кровеносного сосуда. Люди испытывают легкое или умеренное кровотечение из слизистой оболочки и имеют риск развития пониженного уровня тромбоцитов в крови (тромбоцитопения). Тромбоцитопения усугубляется стрессовыми ситуациями, такими как инфекция, операция или беременность.
- БВ 2M типа характеризуется сниженной активностью VWF и его неспособностью взаимодействовать с тромбоцитами. Эта форма обычно связана с легким или умеренным слизисто-кожным кровотечением. В некоторых случаях могут развиться более серьезные кровотечения.
- БВ 2N типа характеризуется неспособностью VWF транспортировать фактор VIII к месту повреждения и сниженным уровнем фактора VIII в крови. У людей развивается чрезмерное кровотечение после операции. Эта форма болезни Виллебранда может напоминать легкую форму классической гемофилии (гемофилия A).
- БВ 3 типа является наиболее тяжелой формой расстройства. Она составляет примерно 5% случаев. Пострадавшие люди имеют почти полное отсутствие VWF в крови. Больные могут испытывать сильное слизисто-кожное кровотечение, кровотечение в мышцах и суставах, повреждение суставов и развитие множественных гематом.
Для женщин с более тяжелыми формами БВ очень важен мониторинг серьезных, опасных для жизни, кровотечений в репродуктивном тракте и послеродового кровотечения.
Причины болезни Виллебранда
Большинство случаев болезни Виллебранда вызваны мутациями гена VWF. При БВ 1 типа и большинстве форм 2 типа мутация наследуется как аутосомно-доминантный признак. В некоторых случаях мутация происходит случайным образом без причины (спонтанно) без предшествующего семейного анамнеза (т.е. новой мутации). БВ 3 типа и некоторые случаи БВ 2 типа наследуются как аутосомно-рецессивный признак.
Генетические заболевания определяются сочетанием генов для определенного признака, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери. Доминантные генетические нарушения возникают, когда для появления заболевания необходима только одна копия ненормального гена. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или быть результатом новой мутации (изменения гена) у больного. Риск передачи ненормального гена от больного родителя к потомству составляет 50% при каждой беременности, независимо от пола ребенка.
Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген по одному признаку от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, человек будет носителем заболевания, но обычно не проявлять симптомов. Риск для двух родителей-носителей, передать оба дефектных гена и, следовательно, зачать больного ребенка, составляет 25% с каждой беременностью. Риск зачать ребенка-носителя как и родители, составляет 50% с каждой беременностью. Вероятность для ребенка получить нормальные гены от обоих родителей и быть генетически нормальным для этой конкретной черты составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Ученные определили, что ген VWF расположен на коротком плече (p) хромосомы 12 (12p13). Хромосомы присутствуют в ядре клеток и несут генетическую информацию каждого человека. Клетки человеческого тела обычно имеют 46 хромосом. Пары человеческих хромосом пронумерованы от 1 до 22, а половые хромосомы обозначены X и Y. У мужчин есть одна Х и одна Y-хромосома, а у женщин две Х-хромосомы. Каждая хромосома имеет короткое плечо, обозначенное «p», и длинное плечо, обозначенное «q». Хромосомы далее подразделяются на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома 12p13» относится к полосе 13 на коротком плече хромосомы 12. Пронумерованные полосы указывают местоположение тысяч генов, присутствующих в каждой хромосоме.
Ген фактора VWF является единственным геном, идентифицированным как вызывающий болезнь Виллебранда (БВ). Ген VWF регулирует (кодирует) фактора фон Виллебранда. Мутации в этом гене приводят к низким уровням VWF фактора, который является дефектным и не функционирует должным образом. Как уже упоминалось выше, фактора фон Виллебранда выполняет две основные функции в организме. Он несет и защищает фактор VIII, предотвращая его расщепление (метаболизм) до места повреждения, и помогает тромбоцитам прилипать к кровеносным сосудам. Дефектный VWF фактор не может действовать как клей для удержания тромбоцитов в месте повреждения кровеносного сосуда. Следовательно, тромбоциты не прилипают к стенке кровеносного сосуда, и сгусток крови разрушается преждевременно. В некоторых случаях дефицит или дефект фактора фон Виллебранда приводят к низким уровням фактора VIII в крови, что приводит к аномальному образованию сгустков крови.
Несмотря на успехи, достигнутые в последние годы в отношении БВ, основные механизмы и генетика БВ 1 типа до конца не изучены. 1 тип БВ связан с переменной экспрессивностью и сниженной пенетрантностью среди членов семьи. Переменная экспрессивность относится к расстройствам, при которых степень тяжести от одного человека к другому может значительно различаться даже среди членов одной семьи. Пониженная пенетрантность означает, что у некоторых людей, унаследовавших дефектный ген для расстройства, не будут развиваться все симптомы.
Кроме того, только приблизительно 50-60% людей с БВ 1 типа имеют идентифицируемую мутацию гена фактора VWF. Даже в случаях, когда идентифицирована генная мутация, путаница все еще существует, потому что точная связь между мутациями гена фактора VWF, остаточными уровнями фактора VWF и общим риском кровотечения у людей с заболеванием 1 типа неясна.
Некоторая путаница вокруг болезни Виллебранда 1 типа проистекает из того факта, что люди в общей популяции имеют различные уровни фактора VWF в крови. В целом, при многих расстройствах количество остаточной активности белка часто коррелирует с тяжестью заболевания (например, незначительная или нулевая активность белка приводит к тяжелому заболеванию). Тем не менее, исследователи отметили, что многие люди в общей популяции имеют умеренно низкий уровень VWF, но у них не развиваются симптомы БВ. Это говорит о том, что дополнительные генетические и экологические факторы, вероятно, играют роль в развитии и тяжести БВ. Например, люди с группой крови 0 имеют более низкие уровни фактора VWF, чем люди с другими группами крови.
Из-за различий в уровнях VWF среди населения, трудно установить, что является «низким», а что «нормальным». Обычно считается, что нормальный диапазон VWF в крови составляет 50-200 МЕ/дл. Люди с очень низкими уровнями (например, <20 МЕ/дл), очень вероятно, имеют идентифицируемую мутацию гена фактора VWF, тяжелые симптомы кровотечения и положительную семейную историю расстройства. У этих людей может быть диагностирована БВ 1 типа. Тем не менее, люди с уровнями VWF между 30-50 МЕ/дл, что технически ниже нормы, представляют значительную проблему в отношении диагностики и определения.
Во многих случаях 1 тип БВ можно рассматривать как сложное генетическое заболевание, при котором множество факторов, как генетических, так и экологических, играют определенную роль в развитии заболевания. Генетические факторы, связанные с 1 типом БВ, могут включать факторы, не связанные с VWF. Необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять сложные, лежащие в основе механизмы, которые в конечном итоге вызывают БВ типа 1, и помочь установить четкое, универсальное определение расстройства. До этого времени в медицинской литературе могут сохраняться разногласия относительно того, следует ли классифицировать лиц с умеренно низким уровнем фактора VWF и без симптомов как имеющих болезнь или имеющих фактор риска развития БВ или вообще не имеющих заболевание.
Затронутые группы населения
Болезнь Виллебранда (БВ) является распространенным наследственным нарушением свертываемости крови. Он поражает мужчин и женщин в равных количествах, хотя чаще диагностируется у женщин, потому что у женщин чаще встречаются симптомы (например, сильное менструальное кровотечение и кровотечение после родов). БВ может быть диагностирован в любом возрасте и у людей любой расы или этнической принадлежности.
По оценкам, заболевание поражает 1% населения. Тем не менее, распространенность симптоматического БВ оценивается в 23-110 на 1000000 в общей популяции. Распространенность БВ в медицинской литературе варьируется, поскольку для определения лиц, страдающих этим расстройством, используются разные критерии. Например, как указано выше, некоторые медицинские источники приравнивают низкий уровень VWF к наличию БВ, в то время как другие источники считают это фактором риска развития расстройства. Кроме того, некоторые случаи болезни Виллебранда остаются не диагностированными или неправильно диагностируются. Следовательно, трудно определить истинную частоту БВ среди населения в целом. Несмотря на это, все формы БВ типа 2 являются редкими расстройствами. БВ типа 3 встречается крайне редко, по оценкам, примерно у 1 из 250 000-1 000 000 человек в общей популяции.
Диагностика
Диагноз БВ основан на выявлении характерных симптомов (например, наличие слизисто-кожных кровотечений), детальной истории болезни пациента и семьи, тщательной клинической оценке и различных специализированных тестах. Такие тесты могут измерять количество VWF, насколько хорошо он функционирует, количество фактора VIII и способность крови к свертыванию.
Люди с тяжелыми случаями болезни Виллебранда могут быть диагностированы в младенческом возрасте. Легкие случаи БВ трудно идентифицировать и не могут быть диагностированы до совершеннолетия. Точный диагноз чрезвычайно важен для женщин, чтобы избежать ненужных и/или инвазивных методов лечения, таких как гистерэктомия, при ненормальном менструальном кровотоке.
Из-за разногласий и путаницы в медицинском сообществе относительно конкретного определения 1 типа БВ (см. раздел «Причины» выше), постановка диагноза может быть затруднена. Дифференцировать истинный 1 тип БВ от людей, которые имеют низкие уровни VWF, но не имеют расстройства, может быть сложной задачей.
Люди могут сдать стандартные анализы крови, включая общий анализ крови (ОАК), который может быть нормальным или демонстрировать микроцитарную анемию или низкий уровень тромбоцитов, особенно у людей с БВ типа 2B. Можно также использовать скрининговые коагулогические тесты, которые измеряют, сколько времени требуется, чтобы кровь свернулась. Два из этих тестов известны как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или время протромбина (ПТВ). АЧТВ может быть нормальным у людей с БВ или может быть продолжительным, если присутствует дефицит фактора VIII. ПТВ у людей с БВ обычно нормально.
Даже если вышеупомянутые скрининговые тесты являются нормальными, лица, подозреваемые на наличие БВ, должны пройти специальные анализы. Анализ — это тест, который может измерить активность определенных веществ в крови. Такие анализы включают тест на антиген VWF, который измеряет количество факторов VWF в крови; тест активности кофактора ристоцетина, который измеряет, насколько хорошо VWF работает, чтобы останавливать кровотечение; и тест свертывающей активности фактора VIII; который измеряет, насколько хорошо работает фактор VIII.
Если вышеупомянутые тесты положительны, больным необходимо будет пройти специализированное тестирование БВ, чтобы определить конкретный подтип истинного БВ. Такие тесты включают в себя мультимерный тест фактора фон Виллебранда, который исследует структуру VWF и может помочь определить конкретный тип присутствующего БВ и функциональные тесты тромбоцитов, которые определяют, насколько хорошо функционируют тромбоциты.
Диагноз болезни Виллебранда может быть подтвержден в некоторых случаях молекулярно-генетическим тестированием, которое может идентифицировать характерную мутацию гена фактора VWF, которая вызывает расстройство.
Лечение болезни Виллебранда
Излечивающих болезнь Виллебранда лекарств нет, но есть безопасные и эффективные методы управления всеми типами расстройства. Специфическое лечение БВ варьируется в зависимости от подтипа и тяжести расстройства. Незначительные кровотечения, такие как носовые кровотечения, небольшие ушибы и небольшие порезы, могут не требовать терапии. В легких случаях пациентам может потребоваться лечение только перед хирургическим вмешательством или стоматологической процедурой или после травмы или пореза. Лица с БВ должны получать быстрое лечение во время тяжелых кровотечений.
Лица с БВ могут получить направление в центр лечения гемофилии. Эти специализированные центры могут предоставлять комплексную помощь людям с гемофилией и связанными с ними расстройствами, включая разработку конкретных планов лечения, мониторинг и последующее наблюдение за больными людьми, а также современную медицинскую помощь. Лечение в центре гемофилии обеспечивает уход за отдельными лицами и членами их семей профессиональной командой медиков (врачей, медсестер, физиотерапевтов, социальных работников и генетических консультантов), имеющих опыт лечения пациентов с наследственными нарушениями свертываемости крови.
Пациентам с легким или умеренным БВ, вызванными травмой или спонтанными эпизодами кровотечений можно назначать препарат десмопрессина ацетат (Десмопрессин), который стимулирует высвобождение VWF, хранящегося в стенках кровеносных сосудов. Препарат представляет собой синтетический агент, являющийся производным природного гормона вазопрессина (антидиуретического гормона), также может повышать активность фактора VIII, позволяя крови сворачиваться должным образом и тем самым сокращая время кровотечения. Парентеральное применение десмопрессина также может быть использовано для контроля кровотечений (гемостаза) во время и после хирургических вмешательств у пациентов с легкими или умеренными заболеваниями. Некоторые женщины могут использовать препарат в начале менструального цикла. Десмопрессин можно вводить внутривенно, подкожно или доставлять через назальный спрей.
Десмопрессин является терапией первой линии для людей с болезнью Виллебранда 1 типа и некоторых людей с 2 типом. Терапия десмопрессином не показана для людей с большинством форм БВ 2 типа и тяжелом БВ. У людей с БВ типа 2B десмопрессин может потенциально вызвать снижение количества тромбоцитов, и его следует использовать только после того, как проведено тестирование перед терапевтическим использованием, чтобы определить реакцию больного на препарат. У большинства людей с БВ типа 2M реакция на десмопрессин слабая. Десмопрессин, как правило, также неэффективен при 3 типе БВ.
Лицам, которые не отвечают на лечение десмопрессином или имеют более тяжелые осложнения, может потребоваться лечение концентрированными формами VWF и фактора VIII. Это называется заместительной терапией, поскольку она заменяет белки, которые являются дефектными или отсутствуют в крови. Концентрированные формы VWF и фактора VIII создаются из плазмы тысяч различных доноров крови. Эти продукты подвергаются вирусной инактивации, которая убивает любые вирусы или подобные патогены, которые могут потенциально присутствовать в крови. Когда требуется лечение, заместительная терапия используется для людей с тяжелым БВ или людей с легкой или умеренной болезнью, которым противопоказана терапия десмопрессином. Заместительная терапия — это выбор лечения при БВ типа 2M и типа 3 и для некоторых людей с БВ типа 2B. Лицам с БВ 3 типа могут потребоваться повторные вливания концентратов фактора VWF/FVIII. Лица с 3 типом БВ часто получают концентраты VWF/FVIII в качестве профилактической терапии против развития мышечно-скелетного кровотечения и повреждения суставов.
Некоторых людей с поверхностным кровотечением можно лечить фибриновым клеем. Фибринный клей наносится непосредственно на место кровотечения. Фибрин является белком, который необходим для образования сгустка крови. Фибриновый клей изготовлен из различных факторов свертывания, полученных из донорской плазмы. Клей удерживает тромбоциты вместе, чтобы укрепить сгусток. Фибриновый клей часто используется для хирургических или стоматологических процедур у пострадавших людей.
Дополнительные методы лечения БВ включают гормональные контрацептивы, такие как противозачаточные таблетки, которые могут повысить уровень VWF в крови, помогая контролировать сильное кровотечение во время менструального цикла женщины. Препараты, известные как антифибринолитики, которые замедляют расщепление факторов свертывания крови, также могут быть использованы для лечения людей с БВ.
Люди с болезнью Виллебранда должны избегать лекарств, которые влияют на свертываемость крови, включая аспирин, лекарства, которые содержат аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и разжижающие кровь препараты, такие как варфарин и гепарин.
Прогноз
Для пациентов, проходящих лечение в специализированных клиниках гемофилии, прогноз благоприятный, даже для пациентов с наиболее тяжелыми формами заболевания.
