Открыть меню

Инструкция по применению Лефлуномида, показания, противопоказания


Краткая характеристика

  • Лефлуномид (Leflunomidum) – основной препарат, разработанный для лечения ревматоидного артрита. Приводит к снижению деления лимфоцитов, иммуносупрессии, и уменьшению воспалительных проявлений. Ингибитор синтеза пиримидинов.
  • Действующее вещество: Лефлуномид.
  • Группа лекарственных препаратов: Лекарственные средства для лечения патологии суставов. Иммуносупрессорные избирательные препараты.
  • Лекарственная форма: оболочечные таблетки круглой формы желтого и зеленого цвета в зависимости от величины дозировки.
  • Дозировка таблеток – 10, 20 и 100 мг.
  • Цена – около 3000 рублей за упаковку препарата. Годовой курс лечения обойдется примерно в 30000 рублей.
  • На отечественном фармакологическом рынке встречается под торговыми названиями «Арресто»,«Арава», «Лефомид», «Лефлуномид», «Элафра».
  • Условия отпуска из аптек – по рецепту.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Фармакокинетика

Сам Лефлуномид – соединение неактивное. В процессе каскада реакций он в организме превращается в терифлуномид, который и оказывает основное действие:

  • в организме (in vivo), блокирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу и вызывает угнетение деления клеток.
  • в пробирке (in vitro) ингибирует клеточное деление и образование дезоксирибонуклеиновой кислоты тимус-зависимых лимфоидных клеток (лимфоцитов).

Угнетение деления клеток терифлуномидом происходит на уровне синтеза пиримидиновых оснований. При использовании меченых радионуклидов связывающих молекул выяснили, что препарат выборочно блокирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу. Это объясняет механизм блокирования деления лимфоцитов на пресинтетической фазе митоза. Деление лимфоидных клеток – важнейший патогенетический механизм развития ревматоидного артрита.

Фармакодинамика

Биодоступность препарата при приеме внутрь – 83-95%. Лефлуномид преобразовывается в ворсинах тонкого кишечника и клетках печени до одного основного (терифлуномид – А 771726) и ряда побочных метаболитов. Максимальная концентрация А 771726 выявляется на протяжении суток после приема стандартной суточной дозы. В плазме он конъюгируется с альбумином. Уровень несвязанного главного метаболита равен 0.6%.

Дальнейшее превращение продолжается в гепатоцитах ферментной системой микросомального окисления.

В неизмененном виде незначительное количество препарата определяется в крови, моче и кале. Экскреция А771726 происходит длительно, период полувыведения приблизительно 14-15 суток. У больных, которые находятся на заместительной почечной терапии, и у пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения одинаков.

Действие препарата проявляется через 30-40 дней после приема первой дозы и усиливается в течение 120- 180 дней.

Показания к применению

Ревматоидный и псориатический артрит в активной фазе для уменьшения структурных поражений суставов.

Противопоказания

  • усиленная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам препарата;
  • снижение функции гепатобилиарной системы;
  • тяжелый иммунологический дефицит (СПИД, лейкоз);
  • угнетение красного ростка кроветворения или анемия тяжелой степени (гемоглобин ≤ 70 г/л);
  • уменьшение уровня лейкоцитов ≤ 2.5 Г/л, нейтропения ≤1.5 Г/л или тромбоцитопения ≤100 Г/л, не связанные с ревматоидным или артритом псориатической природы;
  • тяжелые болезни инфекционной природы, септические состояния;
  • суб- или декомпенсация функции почек (скорость клубочковой фильтрации ≤ 60 мл/мин);
  • значительное снижение количества белка в сыворотке крови;
  • беременность и период кормления грудью;
  • женщины фертильного возраста, которые могут забеременеть во время лечения препаратом;
    • планировать беременность возможно в том случае, когда концентрация действующих активных веществ в крови после лечения составит менее 20 мкг/мл;
    • перед началом лечения следует убедиться в надежности применяемых контрацептивов и в отсутствии беременности. Для предохранения от беременности следует использовать внутриматочные контрацептивы в комбинации с барьерными средствами, так как лефлуномид снижает активность гормональных оральных контрацептивов;
  • дети до 18 лет (нет информации о применении лефлуномида в педиатрической практике);
  • врожденная патология углеводного обмена (непереносимость лактозы).

Мужчины, принимающие лефлуномид, должны быть в курсе о возможном негативном влиянии препарата на жизнеспособность сперматозоидов. Во время курса лечения мужчинам нужно применять контрацептивы во избежание беременности партнерши.

Выделяют группы риска, у которых препарат нужно применять с осторожностью:

  • Пациенты с патологией дыхательной системы по причине высокой вероятности развития атипичной интерстициальной пневмонии;
  • Лица со сниженным гемоглобином, эритроцитами, лейкоцитами, тромбоцитами и нарушениями функции костного мозга в анамнезе;
  • Больные, получающие медикаменты, оказывающие угнетающее влияние на иммунитет или токсическое воздействие на красный росток кроветворения;
  • Лица с угнетением всех ростков кроветворения – лейкоциты менее 4.0 Г/л, нейтрофилы <2.0 Г/л, тромбоцитопения <150 Г/л. (при условии, что эти изменения не имеют связи с ревматоидным артритом). На протяжении всего лечения необходимо регулярно сдавать клинический анализ крови.
  • Во время приема медикаментов из групп противоэпилептических, сахароснижающих и антикоагулянтов кумаринового ряда.
  • Лица ≥ 60 лет с сахарным диабетом в анамнезе, принимающие препараты, токсически действующие на нервную систему (по причине повышения риска развития периферической полинейропатии).
  • Больные со снижением функции почек (скорость клубочковой фильтрации ≤ 90 мл/мин), так как недостаточно информации об использовании препарата у этой группы.

Способ применения и дозировка

Назначение препарата должно осуществляться только после детального медицинского обследования пациента, определения показаний, противопоказаний и оценки значения «риск-польза».

Как гласит инструкция по применению, таблетки проглатывают целыми, не разжевывают, запивают большим количеством воды, вне зависимости от приема еды, утром.

При ревматоидном и псориатическом артрите лефлуномид принимают по одинаковой схеме: сначала ударная дозировка 100 мг∕сутки 3 дня (5 таблеток по 20 мг на один прием). Данный режим дозировки может увеличить вероятность появления некоторых побочных реакций (со стороны пищеварительного тракта). Дальнейшая поддерживающая доза – 20 мг∕сутки однократно. Если пациент плохо переносит препарат, можно снизить дозировку до 10 мг/сутки.

Лефлуномид – лекарственное средство накопительного действия, эффект от применения проявляется через 30 дней и возрастает к 4-6 месяцу регулярного применения.

Так как таблетки принимаются ежедневно, то у пациента часто возникает вопрос – а что же делать, если пропущен прием препарата? Если пациент вспомнил об этом в тот же день, то следует принять препарат в той же дозировке. Если уже пришло время для следующей дозы, то не следует использовать двойную дозировку, просто продолжайте прием лекарства по расписанию.

Коррекция дозы

Почечная недостаточность: лица с снижением функции почек в компенсированной стадии не нуждаются в уменьшении дозы. Средняя и терминальная почечная недостаточность являются абсолютным противопоказанием к применению препарата.

Печеночная недостаточность: при выраженных изменениях в биохимическом анализе крови дозировку лефлуномида сначала уменьшают до 10 мг/сутки. Если данные мероприятия окажутся неэффективными, то препарат нужно отменить. Наиболее тщательный контроль необходимо проводить в течение первых 6 месяцев лечения, так как по статистике именно на этот период приходилось больше всего случаев развития некроза гепатоцитов и тяжелым нарушениям функций гепатоцитов. При тяжелой степени функциональных нарушений лефлуномид противопоказан к применению.

Гериатрическая практика: у лиц ≥ 65 лет в уменьшении дозы нет необходимости.

Побочные эффекты

Классификация частоты встречаемости побочных реакций:

  • чаще всего (≥ 1 на 10 случаев),
  • часто (1 на 10-100 случаев),
  • нечасто (1 на 100-1000 случаев),
  • редко (1 на 1000-10000 случаев),
  • реже всего (≤ 1 на 10000 случаев),
  • частота не установлена (недостаточно данных для оценки периодичности проявления побочной реакции).

В нижеприведенной таблице описаны все побочные явления, встречающиеся на фоне применения лефлуномида.

Таблица 1

Система органов Частота встречаемости Нежелательные эффекты
Сердечно-сосудистая система Часто Гипертензия средней степени тяжести
Редко Тяжелая гипертензия
Пищеварительная система Часто Диспептические расстройства (тошнота, рвота, диарея, ухудшение аппетита); эрозии и язвы слизистой щек,десен; нелокализованные абдоминальные боли
Нечасто Расстройство вкусового восприятия
Реже всего Панкреатит
Бронхо-легочная система Редко Интерстициальная пневмония
Метаболические нарушения Часто Повышение уровня креатинфосфокиназы
Нечасто Нарушение электролитного баланса (снижение калия и фосфора), гиперлипидемия, дислипидемия
частота не установлена Увеличение активности лактатдегидрогеназы, понижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови
Нервная система Часто Головная боль, головокружение, ощущение онемения и покалывания в кончиках пальцев
Нечасто Тревога, беспокойство
Реже всего Периферическая полинейропатия (снижение болевой, температурной и вибрационной чувствительности на верхних и нижних конечностях по типу «носков» и «перчаток»)
Костно-суставная система частота не установлена Воспаление и разрывы сухожилий
Кожа Часто Облысение, зуд, сухость и шелушение кожи
Нечасто Крапивница
Реже всего Злокачественная экссудативная и полиморфная эритема, токсический эпидермальный некролиз
частота не установлена Псориазкрасная волчанка
Иммуннитет Часто Аллергия (с высыпаниями)
Реже всего Гиперчувствительность немедленного типа
Инфекционные болезни Редко Вследствие иммуносупрессивного действия развиваются тяжелые инфекции, вплоть до сепсиса, оппортунистические инфекции, частые заболевания верхних дыхательных путей (ринит, бронхит)
Кроветворная система Часто Снижение уровня лейкоцитов (≤ 2.0 Г/л)
Нечасто Снижение уровня гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов (≤ 150 Г/л)
Редко Снижение количества всех форменных элементов крови, повышение уровня эозинофилов в крови.
Очень редко Снижение уровня нейтрофиловбазофилов, эозинофилов.
Печень и желчевыводящие пути Часто повышение концентрации печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы); повышение уровня билирубина в сыворотке крови
Редко Гепатит, желтушность, застой желчи
Реже всего Тяжелое повреждение гепатоцитов (некроз, печеночная недостаточность)
Патология обмена веществ Часто Исхудание
Реже всего Анорексия
Репродуктивная функция частота не установлена У мужчин – ухудшение качества семенной жидкости, количества, подвижности и жизнеспособности сперматозоидов
Мочевыделительная система частота не установлена Снижение функции почек
Новообразования частота не установлена Повышается вероятность озлокачествления образований, развития заболеваний лимфопролиферативного характера.

Наиболее частые осложнения, связанные с приемом лефлуномида, представлены в таблице 2 (в %):

Таблица 2

Осложнение Процент встречаемости
Расстройства стула(диарея) 17 %
Инфекции верхних дыхательных путей 15 %
Кожные высыпания 10 %
Выпадение волос 10 %
Тяжелая гипертензия 10 %
Тошнота 9 %
Абдоминальные боли 6 %

Передозировка

Возможна хроническая интоксикация лефлуномидом, если пациент превысил рекомендованную суточную дозировку в пять раз. Самыми частыми побочными реакциями были диспептические расстройства (диарея, абдоминальные боли), гематологические нарушения (снижение количества гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов) и повышение активности ферментов печени.

Если произошло отравление лефлуномидом, нужно выпить Колестирамин​ или активированный уголь, для ускорения выведения избытка лекарства из организма. Такие процедуры называются «отмыванием». Они повторяются по показаниям.

Таблица 3

Лекарственный препарат Дозировка Длительность курса лечения Путь введения Эффект
Колестирамин 8 гр. 3 р∕сутки 1 день перорально Уменьшение содержания терифлуномида на 70% от исходного уровня в течение двух суток.
Активированный уголь (в виде порошка или суспензии) 50 гр. 6р∕сутки 1 день перорально Уменьшение содержания терифлуномида на 50% от исходного уровня в течение двух суток.

Критерий эффективности дезинтоксикационной терапии – снижение уровня активного метаболита в крови ниже 20 мкг/мл. Контроль должен проводиться сразу после курса дезинтоксикационной терапии и через две недели.

Проведенные клинические испытания доказали, что терифлуномид не выводится с помощью гемо- и перитонеального диализа.

Особые указания

Когда же может возникнуть усиление побочных реакций?

  • При применении лефлуномида в комбинации с лекарственными препаратами токсически влияющими на печень (в том числе алкоголь), кроветвореную функцию и угнетающими иммунитет;
  • если вышеперечисленные медикаменты начинают принимать без предварительно проведенной процедуры «отмывания»;
  • если больной ранее проходил лечение ревматоидного артрита лекарственными средствами, которые оказывают токсическое действие на печень и угнетают кроветворение в костном мозге.

По причине того, что активные метаболиты лефлуномида – терифлуномид (и другие второстепенные продукты) – имеют достаточно длительный период полувыведения и циркулируют в плазме пациента в среднем от 7 до 28 дней, даже после его отмены могут возникнуть отсроченные побочные действия. Чаще всего это угнетение функции печени, красного костного мозга, нарушения иммунитета. Если развиваются тяжелые побочные эффекты, требуется назначение антидотов по вышеописанной схеме (см. таблица 3).

При необходимости замены лекарственного средства базовой терапии для ускорения выведения лефлуномида и его метаболитов также необходимо проведение процедуры «отмывания».

В случае планирования беременности мужчине отменяют препарат и проводят «отмывание» с контрольным определением уровня терифлуномида в крови. Дезинтоксикационная терапия должна проводиться по схеме, описанной в таблице № 3, но более длительным курсом – 10-14 дней. Женщине помимо вышеперечисленных мероприятий желательно беременеть в период ремиссии, так как среди противоревматических препаратов нет ни одного, который можно принимать в период беременности или кормления грудью. После достижения уровня терифлуномида в крови менее 20 мкг/мл следует выждать 2 месяца до оплодотворения для минимизации риска возникновения тератогенного действия.

Существуют данные, по которым не рекомендовано планирование беременности в течение 2 лет после лечения лефлуномидом в связи с возможным токсическим влиянием на плод и формированием врожденных дефектов развития.

Ситуации, в которых немедленно стоить отметить прием лефлуномида и провести дезинтоксикационую терапию:

  • возникновение токсического влияния на кожные покровы (токсический эпидермальный некролиз, злокачественная экссудативная эритема, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, афтозный стоматит);
  • одышка и кашель, что может свидетельствовать в пользу интерстициальной пневмонии;
  • тяжелые затяжные инфекционные процессы; особенно следует обратить внимание на пациентов с ранее перенесенным туберкулезом, так как возможен рецидив;
  • развитие периферической полинейропатии;
  • тяжелая некупируемая артериальная гипертензия;
  • высокие значения печеночных ферментов в трех анализах подряд или превышение нормальных значений в 3 раза;
  • тяжелые нарушения функционирования красного костного мозга (панцитопения).

Развернутый гематологический контроль (с определением количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов) обязательно нужно проводить перед курсом лечения, потом в динамике 2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения. После стабилизации показателей повторное обследование должно производиться каждые 1.5-2 месяца.

Контроль биохимического печеночного профиля должен проводиться по такой же схеме. Особое внимание следует обратить на изменения содержания аланинаминотрансферазы. Во время лечения необходимо отказаться от спиртных напитков, чтобы не усугублять токсическое действие лефлуномида на печень.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Так как на данный момент недостаточно данных о взаимодействии Лефлуномида с другими медикаментозными средствами, необходимо воздержаться от его комбинированного применения со следующими группами лекарственных препаратов:

  • Противомалярийные препараты
  • Препараты золота
  • Д-пеницилламин
  • Непрямые антикоагулянты
  • Противоэпилептические препараты
  • Пероральные сахароснижающие препараты
  • Противотуберкулезные препараты (особенно рифампицин)

Но необходимо напомнить, о нежелательном комбинировании лефлуномида с другими лекарственными средствами, которые оказывают негативное воздействие на печень, костный мозг, иммунную систему, потому что возможно медикаментозное потенцирование и развитие дополнительной токсичности.

Также необходимо воздерживаться от прививания живыми вакцинами на протяжении терапии лефлуномидом и в течение 30 дней по завершении курса лечения.

Влияние на управление транспортом и другими движущимися механизмами

Специальные исследования не проводились, но во время данным препаратом могут отмечаться легкие неврологические нарушения – сонливость, головокружение, головная боль. При возникновении у больного вышеперечисленных жалоб, необходимо воздержаться от управления транспортом и другими движущимися механизмами, требующими усиленной концентрации координации и внимания.

Аналоги лефлуномида

Аналоги лефлуномида – препараты из группы моноклональных антител и животных иммуноглобулинов. Информация об аналогах представлена в виде таблицы.

Таблица 4

Действующее вещество Торговые названия Лекарственная форма Дозировки
Терифлуномид «Обаджи», производство Украина∕Франция Таблетки оболочечные 14 мг
Окрелизумаб «Окревус», производство Германия∕Швейцария Концентрированный раствор для разведения и в/в капельного введения 30мг∕мл, флакон объемом 10 мл
Эфализумаб «Раптива», производство Швейцария Порошок для приготовления раствора для инъекций 100 мг∕мл, 125 мг во флаконе
Тофацитиниб «Ксельянз», производство США Таблетки оболочечные 5 мг
Эверолимус «Сертикан», производство Швейцария Таблетки оболочечные 0.1 мг
0.25 мг
0.5 мг
0.75 мг
1.0 мг
Мофетила микофенолят «Алмифорт», производство Индия Капсулы 250 мг
«Баксмун», производство Индия Таблетки оболочечные 500 мг
«Имуфет», производство Индия Капсулы 250 мг
«Микофенолата», производство Индия Таблетки оболочечные 500 мг
«Мифенакс», производство Венгрия/Израиль Капсулы 250 мг
«Мифортик», производство Швейцария Таблетки оболочечные, кишечнорастворимые 180 мг

320 мг

«Мофилет», производство Индия/Гонконг Таблетки оболочечные 250 мг

500 мг

«Селсепт», производство Италия/Швейцария Капсулы 250 мг
Натализумаб «Тизабри», производство Дания/Великобритания Концентрированный раствор для разведения и в/в капельного введения 2% раствор — 15 мл во флаконе (300 мг)
Ведолизумаб «Энтивио», производство Дания Порошок для приготовления раствора для инфузий 300 мг
Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин «Тимоглобулин», производство Нидерланды Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для в/в капельного введения 25 мг
Лошадиный антитимоцитарный иммуноглобулин «Атгам», производство США Концентрированный раствор для разведения и в/в капельного введения 50 мг/мл в ампуле по 5 мл (250 мг)
Финголимод «Гиления», производство Швейцария Капсулы 0.5 мг
Белимумаб «Бенлиста», производство Италия Порошок для приготовления раствора для инфузий 120 мг

400 мг

Самостоятельно заменять препараты на более дешевые аналоги запрещено.

Замена лекарственного средства должна производиться только лечащим врачом строго по показаниям.

Условия хранения и утилизации

Препарат следует держать в плотно закрытой упаковке, в недоступном для детей месте. Лекарство должно храниться при комнатной температуре, избегайте попадания излишней влаги и солнечных лучей. Нельзя хранить лекарство в холодильнике. Не следует использовать препарат, если у него закончился срок годности.

Вывод

На сегодняшний день базисная терапия представляет собой своеобразный фундамент медикаментозного лечения ревматоидного артрита. Лефлуномид по праву может считаться основой базисной терапии. Ряд современных исследований доказали его выраженный положительный эффект у пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом.

Несмотря на массу побочных эффектов и тяжелую переносимость препарат зарекомендовал себя как средство с высокой клинической эффективностью. Показатель «затрата-эффективность» позволяет считать препарат экономически оправданным и применять его в государственных программах для льготных категорий населения. Это очень важно, так как уменьшается процент инвалидизации населения трудоспособного возраста.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

© 2017 ТВОЙ АЙБОЛИТ · Не занимайтесь самолечением. Статьи на сайте носят информационный характер, проводить лечение заболеваний может только квалифицированный врачь.
Пользовательское соглашение | Политика конфиденциальности