Деносумаб (Пролиа): инструкция по применению препарата, свойства, противопоказания, побочные действия, аналоги

Краткая характеристика

• Деносумаб – генно-инженерный препарат из группы человеческих моноклональных антител, используемый для лечения различных патологий костной системы, известный во всем мире под международным торговым названием Пролиа.
• Действующее вещество: деносумаб – раствор, слегка желтоватый или без цвета, не содержащий посторонних примесей и взвесей.
• Группа лекарственных препаратов: Лекарственные препараты для лечения патологии костей, которые влияют на строение и минерализацию костей. Антирезорбтивные вещества.
• Лекарственная форма: инъекционный раствор. Выпускается в нескольких вариантах:
  • Шприц, предварительно заполненный препаратом (стеклянный, с иглой, закрытой резиновым колпачком, с предохранителем, защищающим от непреднамеренного укола).
  • Флакон (стеклянный флакон с готовым раствором для инъекций).
• Шприц и флакон содержат в себе по 1 мл лекарственного препарата. В 1 мл раствора содержится 60 мг действующего вещества.
• Дополнительные вещества: сорбит, этановая кислота, полисорбат 20, гидроокись натрия, вода для инъекций.
• Отпускается только по рецепту.
• Цена – от 13000 до 16000 рублей в зависимости от страны производителя, региона, размеров населенного пункта и уровня спроса.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Деносумаб — это человеческое моноклональное антитело (иммуноглобулин G2), точкой приложения для которого является RANKL (мембранный белок из семейства туморнекротизирующих факторов), к которому препарат имеет высокое родство и видоспецифичность. Деносумаб блокирует белковые рецепторы RANK на клеточной мембране предшественников, разрушающих костную ткань (остеокластов). Устранение образования комплекса «белок / рецептор» снижает степень разрушения костей, путем уменьшения синтеза остеокластов, ухудшения их жизнеспособности и функционирования.

Критерием правильного лечения является быстрое уменьшение уровня костной перестройки, при этом пик снижения плазменного индикатора разрушения костей — С-телопептида коллагена 1 типа (CTX) достигается через 72 часа. В перерывах между приемами препарата уровень СТХ постепенно возвращается к исходным значениям. В дальнейшем, быстрота снижения С-телопептида находится в обратной зависимости с длительностью приема препарата – чем дольше человек его принимает, тем меньше падает количество СТХ в перерывах между инъекциями (в соответствии с данными некоторых исследований с 87 % до 45%).

Фармакодинамика

После инъекции вещества под кожу в дозе 1,0 мг / кг, (в среднем 60 мг), плазменная концентрация составляла 78% от уровня, полученного при внутривенной инъекции аналогичного количества препарата. Стандартная дозировка деносумаба, введенная подкожно, достигала пиковой концентрации препарата в плазме в большинстве случаев за 10 дней (от 2 до 28 суток). После достижения максимума концентрация препарата в сыворотке крови снижается в течение 90 дней (от 45 до 135 суток) в связи с периодом полувыведения (Т1/2), составляющим 26 дней (от 6 до 52 суток). У половины пациентов через полгода после инъекции препарат или его метаболиты в плазме не идентифицировались.

При систематическом лечении деносумабом в стандартной дозировке не отмечалось ни накопления препарата, ни разницы в его преобразовании в организме со временем. На всасывание, распространение, метаболизм и экскрецию препарата не влияют ни пол, ни возраст, ни расовая принадлежность, ни вид костной патологии. Отмечалось, что у пациентов со склонностью к ожирению уменьшается концентрация препарата в плазме при использовании стандартной дозы. Но поскольку фармакодинамика лекарственного средства оценивается по идентификаторам костной перестройки и повышением плотности костной ткани, которые не изменялись у пациентов с разным весом, такая склонность не значима в клиническом отношении.

В результате каскада реакций, деносумаб преобразовывается в олигопептиды, аминокислоты и простые углеводы (глюкозу). Экскреция деносумаба из организма осуществляется почками.

Иммуногенность

Так как деносумаб – генно-инженерное природное вещество, то на него может быть ответная реакция со стороны иммунной системы пациента, воспринимающей его как чужеродный белок. Во время клинических исследований, при терапии деносумабом специфические антитела, которые нейтрализуют его действие не вырабатывались.

Данные экспериментальных исследований

При изучении действия препарата на беременных макаках было выявлено, что Пролиа в дозировке, в 100 раз превышающей стандартную дозу для человеческого организма (60 мг с интервалом 6 месяцев) не воздействовал на плодовитость.

При изучении действия у макак, получавших деносумаб во время первых трех месяцев беременности в дозе, в 99 раз превышающую стандартную, не было обнаружено нежелательного воздействия на организмы плода и матери.

При введении деносумаба тем же макакам в течение всей беременности в дозе, в 119 раз превышающую стандартную было выявлено:

• повышение количества мертворожденных и уровня ранней послеродовой смертности;
• нарушение роста и минерализации костей, проявлявшиеся снижением их прочности, задержкой прорезывания зубов и угнетением кроветворения.

Показания

Так как деносумаб нивелирует нежелательные эффекты агрессивных химиотерапевтических препаратов, то показания к использованию препарата Пролиа будут следующими:

• Лечение остеопороза у женщин в период менопаузы.
• Усиленное разрушение костных тканей у женщин, проходящих терапию по причине гормонозависимых онкологических заболеваний молочной железы препаратами, снижающими уровень эстрогена в крови (ингибиторы ароматазы).
• Повышенное разрушение костной ткани у мужчин со значительным риском патологических переломов, получающих гормон-супрессивную терапию в связи со злокачественными образованиями простаты.
• Профилактика и лечение осложнений со стороны опорного аппарата у пациентов с метастатическим поражением костей.

Противопоказания

• Повышенная восприимчивость к действующему веществу или к дополнительным составляющим препарата.
• Нарушение электролитного баланса крови (гипокальциемия).
• Беременность и кормление грудью.
• Возраст ≤ 18 лет.

Особенности применения

При терапии деносумабом обязательно необходимо добавить к лечению препараты кальция и витамина D для восполнения их дефицита.

Случаи тяжелых форм электролитных нарушений чаще встречались у женщин с остеопорозом в менопаузе.

Следует выделить группу больных с возможностью возникновения электролитных нарушений в виде гипокальциемии и скорректировать их с помощью достаточного употребления препаратов холекальциферола и кальция до начала курса лечения деносумабом. После начала терапии, в течение 2-3 недель рекомендовано постоянно контролировать уровень кальция в крови пациентов, попадающих в группу риска. Если у пациента, не состоящего в такой группе, во время курса терапии деносумабом, развиваются симптомы, свидетельствующие о гипокальциемии, необходимо срочно сдать анализ крови на электролиты.

Случаи клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали:

• синдром удлинение интервала QT;
• тонико-клонические судороги;
• подергивание;
• спазмы и мышечные судороги;
• ларингоспазм.

На фоне приема деносумаба могут возникнуть нежелательные реакции в виде инфекционного воспаления подкожной жировой ткани в месте введения лекарства (целлюлит). Если у пациента возникнут симптомы, указывающие на целлюлит, то во избежание распространения инфекционного процесса ему следует незамедлительно обратиться за специализированной медицинской помощью.

Тяжелые формы кожных инфекций чаще встречались в группе пациентов с раком простаты и молочной железы, получающих гормон-супрессивную терапию.

Во время лечения препаратом в стандартной дозировке встречались единичные эпизоды некроза кости челюсти. Такое осложнение развивается в основном у больных с метастазами в костях, лечившихся деносумабом в повышенной дозировке (120 мг каждые 30 дней). Пациентам с незаживающими ранами мягких тканей ротовой полости желательно на один месяц повременить с началом лечения или новым курсом. Если у пациента отмечаются сопутствующие патологии, ухудшающие прогноз относительно остеонекроза, то необходимо проконсультироваться со стоматологом и челюстно-лицевым хирургом перед началом применения препарата, принять превентивные меры и оценить соотношения пользы/риска для конкретного человека.

Причины, увеличивающие вероятность возникновения некроза костной ткани челюсти:

• мощность лекарственного препарата, тормозящего разрушение костной ткани (выше риск для сильнодействующих соединений), путь введения (больший риск для внутривенного, внутримышечного, подкожного применения) и накопительная доза препарата;
• злокачественные новообразования, сопутствующие состояния (снижение гемоглобина и эритроцитов, нарушение свертываемости крови, инфекционные процессы в организме), курение;
• совместное применение деносумаба с глюкокортикоидами, противоопухолевыми средствами, препаратами, угнетающими рост новых кровеносных сосудов;
• сопутствующая лучевая терапия головы и шеи;плохое гигиеническое состояние ротовой полости.

Во время терапии следует соблюдать правила личной гигиены ротовой полости, регулярно посещать наносить стоматологу профилактические визиты и срочно информировать о любых новых симптомах со стороны полости рта (подвижность зубов, боль, отечность слизистой щек и десен, длительно незаживающие раны, кровоточивость).

По возможности, во время лечения препаратом Пролиа, таким пациентам следует отложить проведение инвазивных вмешательств в ротовой полости до окончания курса. Если же встал вопрос о необходимости хирургических процедур, то их не стоит проводить за несколько дней до или в день введения препарата. Если же некроз костной ткани челюсти развивается во время лечения деносумабом, то консилиум из хирургов и стоматологов должен решить вопрос о дальнейшей тактике путем оценки соотношения риска/ пользы для данного человека. Риск возникновения некроза кости челюсти находится в прямой зависимости от длительности лечения препаратом Пролиа.

Иногда во время лечения препаратом Пролиа встречались нетипичные переломы бедренной кости, возникающие при незначительных травмах или вообще без них, с локализацией в области диафиза или вертлужной впадины. Чаще всего они бывают двусторонними. Нетипичные повреждения встречаются у пациентов с некоторыми состояниями, оказывающими влияние на структуру костной ткани (дефицит витамина D, аутоиммунный ревматоидным артритом и инфекционные артриты, снижение количества фосфора в сыворотке крови), и при применении определенных групп медикаментов (кортикостероиды, дифосфонаты, ингибиторы протонной помпы).

Пациентов, принимающих деносумаб, следует предупредить о том, что им следует сообщать о любых неприятных или болевых ощущениях в области бедра, паха или ягодиц. Пациентам с такими симптомами необходимо провести комплекс диагностических мероприятий для подтверждения или исключения нетипичных повреждений бедренной кости обязательно с обеих сторон.

Также, колпачок, защищающий иглу одноразового шприца содержит в своем составе аналоги латекса. Это может стать причиной возникновения аллергических реакций.

У пациентов с декомпенсированными нарушениями функционирования почек (скорость клубочковой фильтрации 30 мл/мин) , находящихся на заместительной диализной терапии, увеличивается риск нарушения электролитного баланса (снижение кальция) . Чем тяжелее степень нарушения функции почек, тем выше вероятность возникновения гипокальциемии. Для этих пациентов очень важно достаточное потребление кальция, холекальциферола и регулярный мониторинг концентрации электролитов.

Лицам с наследственной патологией углеводного обмена препарат Пролиа принимать противопоказано.

Применение у беременных и кормящих

Беременность

В вышеописанном исследовании на беременных макаках, которым вводили деносумаб на протяжении всей беременности в количестве, значительно превышающем стандартную дозу для человека, были выявлены тератогенные свойства (мутации).

Поэтому Пролиа противопоказан для использования у беременных женщин.

Кормление грудью

Достоверных данных о попадании деносумаба или продуктов его метаболизма в грудное молоко нет. Поэтому вопрос о естественном вскармливании нужно решать индивидуально с каждой пациенткой, взвесив пользу от лечения для матери и риск для ребенка.

Фертильность

• Деносумаб не оказывает воздействия на способность к зачатию и вынашиванию.
• Не оказывает влияния на управление транспортом и другими движущимися механизмами.
• Препарат Пролиа не воздействует на скорость реакции и концентрацию внимания при управлении транспортом или другими движущимися механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая доза Пролиа, доказавшая свою эффективность – инъекция под кожу 60 мг 1 раз с интервалом в 6 месяцев; препарат вводится в места наибольшего скопления жировой клетчатки (передняя область бедра, околопупочная зона, задняя область плеча).

Дозировка при нарушении функции почек

Лица с нарушениями функции почек не нуждаются в снижении дозы лекарственного вещества. Только необходимо помнить о регулярном контроле уровня кальция в сыворотке крови пациентов со сниженной функцией почек.

Нарушения функции печени

Независимо от степени функциональных нарушений печени, нет влияния на преобразование деносумаба, потому что продукты метаболизма моноклональных антител не выводятся печенью.

Пожилой возраст

Так как возраст не влияет на фармакодинамику препарата, то коррекция дозы для данной группы пациентов не нужна.

Дети

По причине отрицательного влияния на плод и отсутствия достоверных данных о воздействии деносумаба на детский организм, Пролиа противопоказан к использованию в педиатрии.

Инструкция по применению

Как гласит инструкция по применению препарата, препарат Пролиа предназначен для подкожного введения. Перед использованием раствор необходимо визуально оценить, чтобы он соответствовал необходимым физическим качествам. Нельзя применять раствор, если его внешний вид не соответствует таковому заявленному в инструкции. Во избежание неприятных ощущений в месте инъекции препарата, следует перед введение нагреть раствор в шприце до температуры около 25 ° C. Вводить лекарство нужно как можно медленнее.

Чаще всего пациенты провозят инъекции самостоятельно в домашних условиях . Перед использованием предварительно заполненного шприца с иглой, защищенной колпачком, пациенту обязательно необходимо ознакомиться с этой инструкцией:

• Не делайте инъекции самостоятельно до проведения с Вами разъяснительной беседы лечащим врачом или медицинской сестрой.
• Препарат Пролиа вводится путем инъекции в ткани, находящиеся сразу под кожей (подкожная инъекция).
• Предупредите врача, если у вас аллергическая реакция на латекс.
• Не выбрасывайте серый защитный колпачок для иглы, пока не приготовитесь к инъекции.
• Не используйте шприц, если повреждена упаковка или сам шприц.
• Не удаляйте предохранитель, защищающий от непреднамеренного укола иглой со шприца.

Чтобы сделать инъекцию деносумаба пациенту понадобится:

• Предварительно наполненный шприц с лекарством.
• Вата и спирт для дезинфекции места укола.

Как правильно ввести препарат?

• Перед уколом необходимо тщательно вымыть руки с мылом.
• Затем следует обработать спиртом место, выбранное для введения лекарства (передняя поверхность бедра, околопупочная область, задняя поверхность плеча или подлопаточная область, если инъекцию совершает другой человек).
• После этого следует снять защитный колпачок с иглы.
• В месте, выбранном для инъекции, возьмите кожу и подкожную жировую клетчатку в складку между большим и указательным пальцами и введите иглу.
• Направление иглы должно быть примерно под углом 45°.
• Медленно введите лекарство, не отпуская при этом кожную складку!
• Отпускать складку можно только после извлечения иглы.
• После отпускания поршня игла спрячется в пластиковый предохранитель.
• После инъекции не следует надевать колпачок на иглу.
• Использованный шприц следует утилизировать в соответствии с местными правилами.

Передозировка

За все время использования препарата не было получено данных о его передозировке. При применении дозы до 180 мг. каждые 28 дней (накопительная доза — до 1080 мг. за полгода) не наблюдалось, побочных эффектов, кроме тех, которые могут появляться и при введении стандартных доз.

Побочные действия

В нижеприведенной таблице описаны все побочные реакции, встречающиеся при лечении деносумабом. Они разделены на группы в соответствии с частотой их возникновения:

• чаще всего (≥1 из 10),
• часто (1 из 10-100),
• нечасто (1 из 100-1000),
• редко(1 из 1000-10000),
• реже всего (≤1 из 10000).

Побочные эффекты разделены по частоте встречаемости и затронутой системе организма. (Таблица #1)

Из вышеперечисленных аналогов только Иксджева является человеческим моноклональным антителом. Остальные препараты воздействуют на костную ткань путем нормализации кальциево-фосфорного обмена, но конечный результат одинаковый – антирезорбтивное действие и укрепление костного каркаса.

Условия хранения

Препарат необходимо хранить в холодильнике при температуре 2-5°С в оригинальной заводской упаковке. Не замораживать! При комнатной температуре срок хранения Пролиа – не более 1 месяца. При условии правильного хранения срок годности препарата – 3 года.

Вывод

В заключение хотелось бы отметить, что деносумаб – препарат, оказывающий выраженное антирезорбтивное действие, существенно подавляет биохимические маркеры костного обмена. Он повышает минеральную плотность костной ткани во всех основных участках скелета, эффективен для предупреждения патологических переломов у женщин с менопаузальным остеопорозом, у лиц с метастатическим поражением костей, у пациентов, получающих гормон-супрессивное лечение.

Деносумаб достаточно безопасен при длительном непрерывном применении. Препарат можно назначать пациентам даже с терминальной почечной недостаточностью. Кратность введения и лекарственная форма Пролиа оказывают положительное влияние на приверженность пациентов к лечению.