Гипофосфатазия

Что такое гипофосфатазия?

Гипофосфатазия (ГФФ) — это редкое генетическое заболевание, характеризующееся аномальным развитием костей и зубов. Эти нарушения происходят из-за дефектной минерализации, процесса, посредством которого кости и зубы поглощают минералы, такие как кальций и фосфор. Эти минералы необходимы для правильной твердости и прочности зубов и костей. Нарушенная минерализация приводит к тому, что кости становятся мягкими и склонными к переломам и деформации. Нарушенная минерализация зубов может привести к преждевременной потере зубов. Специфические симптомы могут сильно различаться у разных людей, иногда даже среди членов одной семьи.

Существует шесть основных клинических форм ГФФ, которые варьируются от чрезвычайно тяжелой формы, которая может вызвать мертворождение, до формы, связанной только с преждевременной потерей молочных зубов, но без костных нарушений. Гипофосфатазия вызывается мутациями в тканях неспецифического гена щелочной фосфатазы (ген ALPL). Этот ген также известен как ген TNSALP. Такие мутации приводят к низкой активности тканевого неспецифического фермента щелочной фосфатазы. В зависимости от конкретной формы, ГФФ может наследоваться по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу.

Признаки и симптомы

Гипофосфатазия — это чрезвычайно переменное расстройство. Было выявлено шесть основных клинических форм, основанных, главным образом, на возрасте наступления симптомов и диагноза. Они известны как:

• Перинатальная;
• Инфантильная форма;
• Ювенильная форма (тяжелая или легкая);
• Взрослая;
• Одонтогипофосфатазия.

Как правило, тяжесть этих различных форм ГФФ коррелирует с остаточной активностью щелочной фосфатазы в организме, при этом меньшая активность ферментов вызывает более тяжелое заболевание. Поскольку гипофосфатазия обладает широким диапазоном выраженности, важно отметить, что у затронутых лиц могут отсутствовать все симптомы, описанные ниже, и что каждый отдельный случай действительно уникален. У некоторых детей развиваются тяжелые осложнения в начале жизни; у других — заболевание легкое, которое может улучшиться с возрастом. Родители должны поговорить с врачом и группой специалистов, работающих с их ребенком, о конкретных симптомах и общем прогнозе.

Перинатальная ГФФ связана с глубокой неактивностью щелочной фосфатазы и заметно нарушенной минерализацией. Следовательно, скелет не может правильно сформироваться в утробе матери. Конкретные пороки развития скелета могут различаться, но часто встречаются короткие, изогнутые руки и ноги и недостаточно развитые ребра. Некоторые беременности заканчиваются мертворождением. В других случаях пораженные новорожденные выживают в течение нескольких дней, но умирают от дыхательной недостаточности из-за деформаций грудной клетки и слаборазвитых легких.

Пренатальная доброкачественная ГФФ связана с опущенными конечностями при рождении. Деформации скелета могут быть обнаружены при ультразвуковом исследовании до рождения. Пороки развития скелета, связанные с этой формой расстройства, улучшаются после рождения, что в конечном итоге напоминает признаки и симптомы у лиц, которые имеют инфантильную гипофосфатазию или одонтогипофосфатазию.

При инфантильной форме ГФФ заметных отклонений при рождении может и не быть, но симптомы могут проявиться в любое время в течение первых шести месяцев. Первоначальным симптомом может быть неспособность набрать вес и расти с ожидаемой скоростью для своего возраста и пола. У некоторых пораженных детей позднее наблюдается раннее слияние костей черепа (краниосиностоз), что может привести к непропорционально широкой голове (брахицефалия). Краниосиностоз может быть связан с повышенным давлением жидкости, которая окружает мозг (спинномозговая жидкость), состояние, известное как «внутричерепная гипертензия». Это осложнение может вызывать головные боли, отек диска зрительного нерва (папиллоэдема) и выпячивание глаз (проптоз). Пораженные младенцы имеют мягкие, ослабленные кости, что приводит к возникновению рахита. Рахит — это общий термин заболеваний костей, возникающих во время роста с размягчением кости и характерными деформациями ног при изгибе от аномалий ростовой пластинки. Могут увеличится запястья и голеностопные суставы. У пострадавших детей также могут быть деформации грудной клетки и ребер, а также переломы ребер, предрасполагающие их к пневмонии. Могут развиваться различные степени легочной недостаточности и затрудненное дыхание, потенциально прогрессирующее до опасной для жизни дыхательной недостаточности. Могут возникнуть эпизоды лихорадки и болей в костях. У некоторых детей снижается мышечный тонус (гипотония), поэтому у ребенка появляется «гибкость», что связано с повышенным уровнем кальция в крови (гиперкальциемия). Гиперкальциемия может вызвать рвоту, запор, слабость и плохое питание. Повышенная выделение кальция может привести к повреждению почек. В редких случаях могут возникать судороги. Иногда наблюдается спонтанное улучшение минерализации в раннем детстве. Низкий рост и скелетные деформации могут сохраняться на протяжении всей жизни.

Ювенильная ГФФ у детей сильно варьирует, и следует учитывать тяжелые и легкие формы. Больные дети могут иногда иметь краниосиностоз и проявлять признаки внутричерепной гипертонии. Пороки развития скелета, которые напоминают рахит, могут проявиться в возрасте от 2 до 3 лет. Могут возникнуть боли и переломы костей и суставов. Как правило, один или несколько молочных зубов выпадают раньше, чем обычно. Некоторые дети слабы и испытывают задержки при ходьбе, и когда они учатся ходить, у них может быть отчетливая, извилистая походка. Самопроизвольная ремиссия костных симптомов отмечалась в молодом взрослом возрасте, но такие симптомы могут снова повторяться в среднем или позднем взрослом возрасте.

Взрослая ГФФ характеризуется широким спектром симптомов. Пострадавшие люди имеют остеомаляцию, размягчение костей у взрослых. У некоторых пациентов в детском возрасте наблюдался анамнез рахита или преждевременная потеря молочных зубов. Лица со взрослой ГФФ могут страдать от переломов, особенно от стрессовых переломов стопы или псевдо-переломов бедра. Повторные переломы могут привести к хронической боли и слабости. Переломы позвоночника кажутся менее распространенными, но также встречаются. Боль в костях является распространенным осложнением. У некоторых пораженных взрослых развивается воспаление суставов и боли вблизи или вокруг некоторых суставов вследствие накопления кристаллов кальция (кальцифицирующий периартрит) или состояния, называемого хондрокальцинозом, характеризующегося накоплением кристаллов кальция в хрящевой ткани суставов, иногда повреждающего сустав. Другие имеют внезапные, сильные боли в суставе. Пострадавшие взрослые люди могут испытывать потерю зубов во взрослом возрасте.

Одонтогипофосфатазия характеризуется преждевременной потерей молочных зубов в детстве или потерей зубов во взрослой жизни. Проблемы с зубами — это единичная обнаруженная особенность, которая не проявляется наряду с характерными костными симптомами других форм ГФФ.

Причины

Гипофосфатазия вызывается мутациями в гене неспецифической щелочной фосфатазы (TNSALP), также называемом геном ALPL. Это единственный ген, участвующий в ГФФ. Гены предоставляют инструкции для создания белков, которые играют критическую роль во многих функциях организма. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может быть дефектным, неэффективным или отсутствовать. В зависимости от функций конкретного белка может быть нарушена одна или несколько систем организма.

При ГФФ мутации в гене ALPL могут наследоваться по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу. Перинатальные и детские формы ГФФ наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Детская форма может быть аутосомно-рецессивной или аутосомно-доминантной. Взрослая форма и одонтогипофосфатазия обычно являются аутосомно-доминантными расстройствами, но в редких случаях могут наследоваться как аутосомно-рецессивный признак.

Большинство генетических заболеваний определяются статусом двух копий гена, один из которых получен от отца, а другой — от матери. Доминантные генетические нарушения возникают, когда только одна копия ненормального гена необходима для того, чтобы вызвать конкретное заболевание. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или может быть результатом новой мутации (изменения гена) у пострадавшего человека. Риск передачи ненормального гена от пострадавшего родителя потомству составляет 50% при каждой беременности. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует две копии ненормального гена по одному признаку, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один ген заболевания, человек будет носителем заболевания, но обычно бессимптомным. Риск того, что двое родителей-носителей оба передадут аномальный ген и, следовательно, заразят ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск родить ребенка, который будет носителем заболевания, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность для ребенка получить нормальные гены от обоих родителей составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Ген ALPL создает (кодирует) фермент, известный как тканевая неспецифическая щелочная фосфатаза или TNSALP. Ферменты — это специализированные белки, которые расщепляют другие химические вещества в организме. TNSALP необходим для правильного развития и здоровья костей и зубов и экспрессируется в печени и почках, а также в костях. Мутации в ALPL гене приводит к недостаточным уровням функционального TNSALP, что, в свою очередь, приводит к накоплению определенных химических веществ в организме, включая фосфоэтаноламин, пиридоксаль-5′-фосфат и неорганический пирофосфат. Неорганический пирофосфат помогает регулировать минерализацию скелета. Повышенный уровень неорганического пирофосфата может косвенно привести к повышению уровня кальция в организме и недостаточной кальцификации костей. Как правило, активность фермента TNSALP коррелирует с тяжестью гипофосфатазии, обычно с меньшей остаточной активностью фермента при более тяжелом заболевании.

У лиц с чрезвычайно редкой формой ГФФ, называемой псевдогипофосфатазией, в крови наблюдался нормальный уровень щелочной фосфатазы, что было выявлено в ходе плановых клинических лабораторных исследований.

Затронутые группы населения

ГФФ поражает мужчин и женщин в равных количествах. По оценкам, в Канаде тяжелые формы ГФФ вызывают беспокойство приблизительно у 1 из 100 000 живорождений. Общая заболеваемость и распространенность всех форм ГФФ неизвестна. Более легкие случаи могут остаться недиагностированными или неправильно диагностированными, что затруднит определение истинной частоты ГФФ в общей популяции. ГФФ встречается с наибольшей частотой в популяции меннонитов в Канаде, относительно распространена в Японии и относительно редко встречается у чернокожих людей.

Близкие по симптомам расстройства

Признаки и симптомы следующих расстройств могут быть схожими с таковыми при гипофосфатазии. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.

• Несовершенный остеогенез (НО) представляет собой группу редких заболеваний, поражающих соединительные ткани и характеризующихся хрупкими костями, которые легко ломаются. Как и в случае ГФФ, конкретные симптомы и физические признаки сильно различаются от человека к человеку. Тяжесть НО также может сильно различаться у лиц одной семьи. Несовершенный остеогенез может быть легкой или тяжелой. Были определены четыре основных типа НО. НО I типа является самой распространенной и самой мягкой формой. НО II типа является наиболее тяжелым. Большинство форм НО наследуются по аутосомно-доминантному типу.
• Рахит (дефицит витамина D), расстройство, которое часто проявляется в младенчестве или детстве, является результатом недостаточного потребления витамина D, вызванного плохим питанием, недостатком солнечного света или синдромами мальабсорбции, при которых кишечник не может адекватно поглощать питательные вещества, включая витамин D из продуктов питания. Витамин D необходим для поглощения кальция и фосфора из пищи в организме, что, в свою очередь, влияет на то, как кальций откладывается в костях. Таким образом, достаточное количество витамина D необходимо для правильного развития и роста костей. Основные симптомы рахита включают мягкость костей, медленный рост и слабость. Это расстройство более распространено, чем ГФФ.
• Х-сцепленная гипофосфатемия является редким наследственным заболеванием, характеризующимся нарушением транспорта фосфатов и измененной активацией витамина D в почках. Кроме того, фосфат может плохо всасываться из кишечника. Низкий уровень фосфатов в крови (гипофосфатемия) в результате этих нарушений может привести к рахиту или остеомаляции. У детей темпы роста могут быть медленнее, чем обычно, что часто приводит к низкому росту. Х-связанная гипофосфатемия вызвана мутациями в PHEX гене, расположенном на Х-хромосоме. Это наиболее распространенная наследственная форма гипофосфатемии (заболеваемость около 1/25 000 рождений). Однако встречаются реже аутосомно-доминантные и рецессивные формы гипофосфатемии.

Диагностика

Диагностика гипофосфатазии основана на выявлении характерных признаков и симптомов, детальной истории болезни, тщательной клинической оценке и разнообразных лабораторных анализах, включая обычные рентгенологические и биохимические исследования. Правильная диагностика ГФФ проста для врачей, которые знакомы или имеют опыт работы с этим расстройством. Однако большинство врачей мало или совсем не знают о ГФФ. Следовательно, пострадавшие люди и семьи могут столкнуться с разочаровывающей задержкой в ​​диагностике. Также сегодня в коммерческих лабораториях доступен анализ на мутацию гена ALPL.

Стандартные методы лечения

В настоящее время разработана патогенетическая терапия ГФФ. Препарат Асфотаза Альфа («Strensiq», коммерческое наименование) представляет собой человеческий рекомбинантный тканенеспецифический химерный Fc-дека-аспартатный гликопротеин щелочной фосфатазы.

Другое лечение гипофосфатазии направлено на конкретные симптомы и осложнения, которые могут отличаться от человека к человеку. Лечение может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Педиатрам, хирургам-ортопедам, стоматологам, специалистам по лечению боли и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут применяться для лечения боли в костях и суставах. НПВП требуют осторожности и контроля при использовании, потому что они могут вызывать побочные эффекты (например, они могут повредить желудок и почки), особенно если они вводятся в избыточных дозах и в течение продолжительного времени. Если краниосиностоз вызывает внутричерепное давление, может потребоваться хирургическое вмешательство для снятия давления.

Витамин В6 может помочь контролировать специфические припадки у сильно пораженных детей. Сильно пораженные дети, у которых повышенный уровень кальция в крови, могут лечиться с помощью диетического ограничения кальция, гидратации, определенных диуретиков и, возможно, кальцитонина, но гиперкальциемию часто трудно контролировать, так как она возникает у сильно пораженных пациентов.

Рекомендуется регулярное лечение зубов на ранних стадиях. В некоторых случаях могут быть рекомендованы физиотерапия и трудотерапия.

Взрослых с повторными переломами длинных костей можно лечить с помощью ортопедической внутренней фиксации, которая также известна как «остеосинтез». Во время этой процедуры хирург-ортопед помещает металлический стержень через центральное отверстие кости, чтобы сделать ее более устойчивой и прочной.

Пострадавшие люди должны избегать бисфосфонатов, класса препаратов, используемых для лечения других заболеваний костей, таких как остеопороз. Эти препараты могут ухудшить гипофосфатазию или вызывать симптомы у лиц с недиагностированным ГФФ. Примеры бисфосфонатных лекарственных средств включают алендронат, ибандронат, памидронат, ризедронат.

Прогноз

Наиболее тяжелой формой является перинатальная гипофосфатазия, которая в большинстве случаев считается смертельной. Инфантильная форма смертельна примерно у 30% пациентов. Исследования продолжительности жизни не проводились для ювенильной формы. Лица со взрослой формой и одонтогипофосфатазией имеют нормальную продолжительность жизни.