Бендамустин (Рибомустин): инструкция по применению, цена, аналоги, показания, противопоказания, побочные эффекты

Краткая характеристика:

• Бендамустин (Bendamustinum) в России зарегистрирован как Рибомустин – противоопухолевое цитостатическое средство, относящееся к семейству алкилирующих соединений.
• Действующее вещество – бендамустина гидрохлорид – белый или практически белый мелкокристаллический порошок.
• Группа лекарственных препаратов: антинеопластические вещества.
• Лекарственная форма выпуска: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения. Выпускается во флаконах из темного стекла в дозе 25 и 100 мг. Вспомогательное вещество – маннитол (бесцветные кристаллы, сладкие на вкус, хорошо растворим в воде).
• Отпускается только по рецепту.
• Цена варьирует от 4500 до 27800 рублей в зависимости от региона, размеров населенного пункта и уровня спроса.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цитотоксическое и антинеопластическое действие бендамустина основано на образовании специфических связей в соединениях цепей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в процессе реакции алкилирования. В результате каскада химических реакций нарушается её образование, структура и матричная функция. Противораковое действие бендамустина доказано множеством опытов in vitro (в пробирке) на разнообразных линиях раковых клеток человека (неопластические образования лёгких, яичников, предстательной железы, разные формы лейкемии) и in vivo ( т.е. в живом организме) на всевозможных исследовательских моделях злокачественных опухолевых образований животных и человека (рак почек, саркома, карцинома, меланома и др.)

Фармакокинетика

Период полувыведения препарата после получасового внутривенного капельного введения в дозе 120- 140 мг/м2 равен 28.2 минутам.

Более 95% препарата конъюгируется с белками плазмы крови (альбумины).

Основной путь преобразования бендамустина – его расщепление в реакциях микросомального окисления в печени с помощью фермента цитохром Р450. Существует также иной путь метаболизма – связывание с глутатионом в печени.

Бендамустин и вещества, образовавшиеся в процессе его преобразования выводятся из организма почками, и лишь незначительное количество – с желчью. Компенсированная недостаточность печени, почек и пожилой возраст не влияют на всасывание, распределение, преобразование и выведение препарата.

Показания и противопоказания препарата

Показания к применению:

• В качестве препарата первой линии для лечения хронического лимфолейкоза.
• Монотерапия медленно растущих (индолентных) неходжкинских лимфом при нарастании симптомов заболевания или через полгода после лечения реддитуксом (ритуксимабом) или содержащей его схемы лечения.
• Препарат первой линии при лечении множественной миеломы в сочетании с преднизолоном у пациентов ≥ 65 лет с сопутствующей нейропатией и невозможностью пересадки костномозговых клеток.

Противопоказания:

• Аллергия или повышенная чувствительность к бендамустину или маннитолу.
• Детский возраст.
• Тяжелая степень печеночной недостаточности с развившейся желтухой.
• Беременность, лактация.
• Операции за месяц и менее до начала курса химиотерапии.
• Значительное угнетение всех ростков кроветворения (снижение всех клеточных элементов крови).
• Тяжелый иммунологический дефицит.

Меры предосторожности для медицинского персонала

При работе с химиопрепаратом нужно избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками. При попадании раствора на кожу следует промыть пораженный участок теплой мыльной водой, при попадании в глаза – физиологическим раствором. Обязательно нужно работать в перчатках, респираторе или маске. Беременность является абсолютным противопоказанием для работы с группой химиотерапевтических препаратов.

Взаимодействие с другими медикаментами

Сочетание бендамустина с циклоспорином или такролимусом вызывает значительное снижение иммунитета с риском повышенного образования лимфоцитов.

При применении с миелосупрессивными препаратами усиливается угнетение миелоидного ростка кроветворения, так как эта группа препаратов потенцирует действие бендамустина.

Также бендамустин снижает синтез защитных антител после прививания живой вакциной, что может стать результатом заражения и летального исхода.

Препараты, блокирующие изофермент цитохрома Р 450 – CYP1A2 (феварин, антибиотики группы фторхинолонов) могут увеличивать уровень содержания бендамустина и уменьшать количество его активных форм в плазме крови. Активаторы этого изофермента (ингибиторы протонной помпы, никотин) действуют противоположно: уменьшают содержание бендамустина в циркулирующей крови и увеличивают количество его активных форм.

При параллельном применении блокаторов или активаторов CYP1A2 необходимо соблюдать осторожность или продумать варианты другого лечения.

Особенности использования Бендамустина

• У пациентов, постоянно принимающих бендамустин может развиться угнетение миелоидного ростка костного мозга, поэтому необходимо еженедельно контролировать уровень лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов.
• Вследствие миелосупрессии и значительного иммунодефицита у некоторых пациентов могут развиваться тяжелые инфекционные процессы, вплоть до септического шока. Известны случаи рецидива вирусного гепатита В, поэтому перед началом курса химиотерапии необходимо провести профилактическое лечение и систематически контролировать уровень антигенов вируса гепатита В и антител к ним.
• Бендамустин следует применять с особой осторожностью у пациентов с ухудшением насосной функции сердца, мерцательной аритмией сердца, инфарктом миокарда в анамнезе.
• Со стороны кожных покровов возможны следующие ответные реакции: высыпания по типу крапивницы, токсические реакции, буллёзная эритема. Если вышеперечисленные осложнения прогрессируют, прием препарата лучше отменить.
• Обязательно нужно контролировать уровень калия в сыворотке крови, потому что препарат вызывает снижение уровня калия (гипокалиемию), следствием чего могут быть нарушения ритма.
• Как и при лечении другими цитостатическими препаратами, очень частыми осложнениями являются рвота и тошнота, которые облегчаются введением противорвотных препаратов.
• Существуют информация о синдроме распада опухоли, который связан с лечением бендамустина. Как правило, данное осложнение появляется в течение двух суток после употребления первоначальной дозы препарата и без оказания квалифицированной помощи может стать причиной острого повреждения почек и смерти. Методами профилактики считаются доскональный мониторинг уровня обезвоживания организма, количества электролитов и почечного комплекса биохимического анализа крови. Возможно применение аллопуринола в начале лечения. Но имеются сведения, что при совместном использовании бендамустина с аллопуринолом встречались единичные случаи злокачественной экссудативной эритемы и токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла) .
• Возникающие реакции на введение несущественны и проявляются ознобом, повышением температуры, зудом и сыпью. После первого курса терапии нужно собрать у пациентов анамнез о возможном наличии симптомов, указывающих на инфузионные осложнения. Пациентам, у которых были вышеперечисленные реакции, следует провести мероприятия по предотвращению тяжелых форм проявлений реакций, к примеру добавить к лечению противоаллергические, жаропонижающие препараты и глюкокортикоиды.
• Бендамустин имеет отрицательные воздействия на плод и является причиной грозных внутриутробных мутаций. Женщинам нельзя беременеть во время курса химиотерапии. Во время химиотерапии и в течение полугода после её завершения мужчины должны пользоваться действенными методами контрацепции. Если есть возможность, следует получить консультацию по вопросу консервации семенной жидкости до химиотерапии так как существует риск бесплодия.
• При непреднамеренном введении препарата мимо вены нужно тут же прекратить инъекцию. Перед извлечением иглы следует попытаться эвакуировать препарат, попавший в кожу и подкожную клетчатку около вены. После этого на поврежденное место необходимо положить холодный компресс. Руку нельзя опускать, лучше поддержать её в возвышенном положении. Дополнительное лечение, например применение глюкокортикоидов, не оказывает положительного эффекта.

Применение у беременных и кормящих

Беременность

Информации об использовании бендамустина у беременных женщин недостаточно. Согласно исследованиям, препарат оказывает эмбриолетальное, тератогенное и мутагенное действие. У беременных бендамустин можно применять только если возникают угрожающие жизни состояния. Обязательно необходимо подробно сообщить женщине об опасности для плода. В случае абсолютной необходимости лечения цитостатиками. Если во время беременности возникло прогрессирование заболевания лечение необходимо обязательно, или женщина забеременела во время курса химиотерапии, то пациентке необходимо подробно рассказать об опасности для плода и постоянно контролировать его развитие или предложить искусственное прерывание беременности по медицинским показаниям.

Также необходимо направить пациентку на медико-генетическое консультирование.

Кормление грудью

Нет достоверных данных о проникновении бендамустина в грудное молоко. Поэтому грудное вскармливание запрещено в период прохождения курса лечения.

Влияние на управление транспортом и другими движущимися механизмами

Специальных исследований не проводилось, но при химиотерапии бендамустином развиваются легкие неврологические нарушения:

• сонливость;
• головокружение;
• онемение рук;
• шаткость при ходьбе.

При наличии у пациента вышеперечисленных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и другими движущимися механизмами.

Инструкция по применению раствора и его введению

Как гласит инструкция по применению Бендамустина, порошок для изготовления концентрата и последующего приготовления раствора для внутривенного капельного введения разводят в инъекционной воде. Содержимое флакона 25 мг растворяют в 10 мл 0,9% растворе NaCl, а 100 мг – в 40 мл. В итоге, в 1 мл раствора получается 2.5 мг активного вещества. Полученный концентрат разводят 400-500 мл изотонического раствора хлористого натрия после чего проводят инфузию (впрыскивание) в течении 30-60 минут.

Противопоказано смешивать препарат с другими растворами. Важно соблюдать правила асептики и антисептики. Полученное после разведения лекарство необходимо применять сразу, а не оставлять препарат во флаконе.

Дозировки

Однокомпонентное лечение при хроническом лимфолейкозе бендамустина гидрохлорида в дозе 100 мг/м² по схеме – 2 дня приема через каждые 28 дней.

Однокомпонентная терапия медленно растущих неходжкинских лимфом, резистентных к терапии реддитуксом – 120 мг/м² бендамустина по схеме – 2 дня приема препарата через каждые 21 день.

При множественной миеломе: 120 — 150 мг/ м² бендамустина в первые два дня цикла лечения, 60 мг/ м² преднизолона ( или других кортикостероидов в эквивалентной дозе) на протяжении 4-х дней каждые 28 дней. Лечение нужно приостановить при уменьшении абсолютного числа лейкоцитов и/или тромбоцитов <3.0 Г/л или <75 Г/л соответственно.

Терапию разрешается продолжать после подъема количества лейкоцитов > 4.0 Г/л, а тромбоцитов > 100 Г/л.

Через 2-3 недели после начала лечения отмечается максимальное снижение дозы тромбоцитов и лейкоцитов. Восстанавливается миелоидный росток к 3 — 5 неделе. Необходим постоянный контроль работы костного мозга, поэтому в перерывах между курсами лечения следует регулярно сдавать общий анализ крови.

При токсичном воздействии, не связанном с угнетением кроветворения, уменьшение дозировки должно основываться на тяжелейшей степени общей токсичности в предыдущем цикле лечения. Если выявлена степень токсичности ІІІ – необходимо уменьшить дозу на 50%, если степень токсического воздействия ІV – рекомендуется прекратить лечение. При необходимости изменения дозы, индивидуально подобранную сниженную дозу принимают в первые двое суток цикла лечения.

Дозировки для отдельной группы пациентов

Печеночная недостаточность.

Пациентам с компенсированными нарушениями функции печени (значение общего билирубина в сыворотке крови < 60 мкмоль/л) назначается стандартная для данной патологии доза препарата, с субкомпенсированными (билирубин 60 — 160 мкмоль/л) – 70% от основной дозировки препарата, с декомпенсированной стадией (билирубин более 160 мкмоль/ л) использование бендамустина запрещено.

Снижение функции почек.

Пациентам с клиренсом креатинина > 10 мл/мин не нужно корректировать дозы препарата. Терминальная почечная недостаточность является противопоказанием для применения бендамустина.

Дети.

Рибомустин противопоказан детям из-за отсутствия информации о влиянии препарата на здоровые и пораженные клетки организма.

Пожилые.

Для пожилых пациентов нет необходимости в уменьшении дозы при условии отсутствия у них тяжелой сопутствующей патологии, влияющей на преобразование и выведение бендамустина.

Передозировка препаратом

Поскольку побочным эффектом, лимитирующим дозу бендамустина является угнетение миелоидного ростка костного мозга, о передозировке будут свидетельствовать патологические изменения, связанные с нарушениями кроветворения (со снижением гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) – кровотечения, угнетение иммунитета, инфекционные заболевания с развитием сепсиса.

Симптомы при передозировке:

• тошнота;
• рвота;
• нарушение стула;
• жажда;
• расстройство вкусовой чувствительности;
• аритмия;
• кожные высыпания;
• стоматит;
• полинейропатия;
• нарушения сознания;
• повышение биохимических показателей работы почек и печени;
• одышка;
• облысение;
• реакции в области введения вплоть до тромбофлебита.

Максимально переносимая доза (МПД) при курсе лечения 1 раз в 3 недели составляет 280 мг/м². При такой дозе отмечаются нарушения в работе сердца в виде ишемических очагов в миокарде.

Лечение передозировок

Патогенетического лечения не существует, только симптоматическое. Для коррекции нарушений кроветворной функции тяжелой степени может понадобиться пересадка костного мозга, переливание компонентов крови (тромбоцитарная и эритроцитарная массы), или введение миелопоэтических факторов роста.

Гемодиализ бесполезно применять, так как продукты превращения бендамустина плохо диализируются.

Побочные эффекты Бендамустина

Побочные эффекты при приеме препарата наблюдаются следующим образом:

• Чаще всего (1 на 10) – развитие генерализованных инфекций, тошнота, рвота,общая слабость, лихорадка. В лабораторных обследованиях – снижение количества гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение уровня креатинина и мочевины.
• Часто (1 на 10-100) – синдром распада опухоли, кровотечения, гиперчувствительность к препарату, бессонница, аритмия, стенокардия, одышка, облысение, нарушения овариально-менструального цикла, потеря массы тела. Лабораторно – увеличение значений печеночных ферментов, билирубина и калия.
• Нечасто (1 на 100-1000) – экссудативный перикардит.
• Редко (1 на 1000-10000) – сепсис, анафилактическая реакция, сонливость, обморок, коллапс, кожные высыпания.
• Реже всего (1 на 100000) – атипичная пневмония, полиорганная недостаточность, бесплодие, кровотечение из желудка и кишечника, уплотнение легочной ткани, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, очаговая неврологическая симптоматика.

Наиболее частые осложнения, связанные с приемом бендамустина, представлены в таблице (в %):

Нейтропения	43%
Тошнота, рвота, диарея	32%
Лейкопения	29%
Тромбоцитопения	12%
Анемия	12%
Кожные высыпания	6%
Тяжелые инфекции, вплоть до сепсиса	5%
Синдром распада опухоли	1%

Аналоги Бендамустина

Аналогами бендамустина являются препараты из группы алкилирующих соединений. Информация об аналогах представлена в виде таблицы.

Действующее вещество	Торговые названия		Лекарственная форма	Дозировки
Мелфалан	«Алкеран», производство Франция,		Порошок с растворителем для инъекций	50 мг
	Германия/Ирландия		Таблетки оболочечные	2 мг
	«Алфалан», производство Индия		Таблетки оболочечные	2 и 5 мг
Ифосфамид	«Веро-Ифосфамид», производство РФ		Порошок с растворителем для инъекций	1 и 2 г
	«Визфамид», производство Индия,США		Порошок с растворителем для приготовления концентрата для в/в инфузий	1 г
	«Ифолем», производство Мексика		Порошок с растворителем для инъекций	1 г
	«Ифос», производство Индия		Порошок для приготовления концентрата для инфузий	1000 мг
	«Холоксан», производство Германия		Порошок для приготовления раствора для инъекций	500 мг 1000 мг 2000 мг
Хлорамбуцил	«Клокеран», производство Индия	Таблетки оболочечные		2 и 5 мг
	«Лейкеран», производство Германия, Ирландия	Таблетки оболочечные		2 мг
Циклофосфамид	«Цел», производство Индия,США	Порошок для приготовления концентрата для в/в инфузий		1000 мг
	«Циклофосфамид Сандоз», производство Словения	Порошок с растворителем для приготовления раствора для в/в инъекций		500 мг
	«Эндоксан», производство Германия	Порошок с растворителем для инъекций		200 мг 500мг 1000 мг
		Таблетки в сахарной оболочке		50 мг

Заключение

Бендамустин (Рибомустин) – уникальный алкилирующий препарат с особыми структурными характеристиками, отличающими его от других лекарств этой же группы. Лекарственное средство зарегистрировано в качества препарата первой линии для лечения хронического лимфолейкоза. В настоящее время немецкой группой по изучению ХЛЛ проводится большое рандомизированное исследование.

Относительно более высокая безопасность бендамустина отличает его от других химиотерапевтических препаратов. С большом успехом он может применятся у препаратов со сложными сопутствующими патологиями (аутоиммунная гемолитическая анемия, изо- и трансиммунная тромбоцитопеническая пурпура). Большие перспективы связаны с применением бендамустина в комбинации с моноклональными антителами и другими цитостатическими препаратами.