Карциноидный синдром

Что такое карциноидный синдром?

Карциноидный синдром относится к группе симптомов, вызванных системным высвобождением различных видов гуморальных факторов, таких как полипептиды, биогенные амины и простагландины, в основном из хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей. Ранее хорошо дифференцированные нейроэндокринные опухоли были известны как карциноидные опухоли. Нейроэндокринные опухоли происходят из энтерохромаффинных клеток, которые повсеместно встречаются в нашем организме. Сообщается, что только около 10% нейроэндокринных опухолей приводят к карциноидному синдрому.

Признаки и симптомы

Карциноидный синдром встречается примерно в 10% карциноидных опухолей и проявляется, когда вазоактивные вещества из опухолей попадают в системный кровоток, избегая разрушения печенью. Если первичная опухоль из желудочно-кишечного тракта (отсюда выделение серотонина в печеночное портальное кровообращение), карциноидный синдром обычно не возникает до тех пор, пока болезнь не разовьется настолько, что подавит способность печени метаболизировать высвободившийся серотонин.

• Покраснение: наиболее важным клиническим признаком является гиперемия кожи, обычно головы и верхней части грудной клетки.
• Диарея: может быть связана со спазмами в животе. Этот симптом связан с действием серотонина, гистамина и гастрина.
• Боль в животе: возникает из-за гепатомегалии, непроходимости тонкого кишечника или недостатка кислорода в тонком кишечнике.
• Бронхоспазм, который может быть вызван гистамином или серотонином, поражает около 15% пациентов с карциноидным синдромом и часто сопровождается покраснением кожи, чиханием и одышкой.
• Карциноидная болезнь сердца: от 19% до 60% пациентов, страдающих карциноидным синдромом, заболевают карциноидной болезнью сердца. Серотонин вызывает фиброз клапанов правых отделов сердца, особенно трикуспидального клапана.

Причины

Карциноидный синдром чаще всего вызывается нейроэндокринными опухолями средней кишки, которые метастазируют в печень. Нейроэндокринные опухоли передней и задней кишки также редко могут вызывать карциноидный синдром. Нейроэндокринные опухоли чаще всего возникают в желудочно-кишечном тракте (около 70%), а затем в респираторном тракте (около 25%). Нейроэндокринные опухоли редко могут возникать в других областях, таких как яичники, яички и почки.

Эпидемиология

Нейроэндокринные опухоли — относительно редкие опухоли. Как упоминалось выше, только около 10% нейроэндокринных опухолей приводят к карциноидному синдрому. Согласно данным SEER (программа эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов Национального института рака является источником эпидемиологической информации о заболеваемости и выживаемости рака в Соединенных Штатах), частота нейроэндокринных опухолей непанкреатической зоны с поправкой на возраст составляет 4,7 на 100 000. Растет заболеваемость нейроэндокринными опухолями. Частота нейроэндокринных опухолей, включая опухоли непанкреатической и поджелудочной железы, увеличилась с 1,09 до 5,25 на 100 000 в период с 1973 по 2004 год (по данным SEER). Такое увеличение заболеваемости в последние десятилетия, вероятно, связано с увеличением количества эндоскопических и радиовизуализационных исследований. Заболеваемость зависит от пола и расы. Недавние данные показывают, что частота нейроэндокринных опухолей выше у чернокожих мужчин по сравнению с европейцами (6,46 против 4,6 на 100 000). Соотношение заболеваемости опухолями у мужчин и женщин почти одинаковое, у мужчин несколько выше. Средний возраст диагностики нейроэндокринных опухолей составляет от 55 до 60 лет.

Патофизиология

Патофизиология карциноидного синдрома основана на том, что биологически активные амины и пептиды попадают в системный кровоток и ускользают от метаболизма первого прохождения в печени. Обычно эти биологически активные продукты инактивируются в печени. Однако в случаях нейроэндокринных опухолей с метастазами в печень эти биологически активные продукты либо напрямую попадают в системный кровоток, либо не инактивируются из-за нарушения функции печени.

Реже карциноидный синдром может возникать без метастазов в печень в таких условиях, как первичная опухоль кишечника с широко распространенными метастазами в забрюшинные лимфоузлы, опухоль яичников или бронхиальный карциноид, которые выделяют биоактивные амины непосредственно в системный кровоток.

Нейроэндокринные опухоли выделяют около 40 типов биологически активных аминов и пептидов. Наиболее распространены серотонин, гистамин, тахикинины, калликреин и простагландины. Большинство клинических проявлений связано с серотонином, который является конечным продуктом метаболизма триптофана.

Обычно только 1% триптофана превращается в серотонин. Однако в случае нейроэндокринных опухолей до 70% триптофана метаболизируется в серотонин. Серотонин подвергается окислительным реакциям, которые приводят к образованию 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) с помощью альдегиддегидрогеназы, которая затем выводится с мочой.

Серотонин вызывает повышенную моторику и чрезмерную секрецию желудочно-кишечного тракта, что приводит к диарее. Поскольку большая часть триптофана направляется на путь образования серотонина нейроэндокринными опухолями, это приводит к дефициту триптофана, который необходим для синтеза ниацина. Следовательно, дефицит ниацина приводит к пеллагре, которая проявляется триадой дерматита, деменции и диареи. Простагландины также участвуют в увеличении перистальтики кишечника и секреции жидкости в желудочно-кишечном тракте, вызывая диарею.

Карциноидные опухоли передней кишки и легких лишены фермента декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты, который метаболизирует 5-гидрокситриптофан до серотонина. Таким образом, карциноидные опухоли легких и передней кишки не производят серотонин. С другой стороны, нейроэндокринные опухоли задней кишки обычно не производят биоактивных гормонов.

Легочные карциноидные опухоли в основном вырабатывают гистамин, который может вызывать атипичную гиперемию и зуд. Тахикинины (вещество p, нейрокинин A, нейропептид k) также ответственны за покраснение из-за их сосудорасширяющего действия.

Диагностика

При определенной степени клинического подозрения наиболее полезным начальным тестом является определение уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты, конечного продукта метаболизма серотонина, в суточной моче. Пациенты с карциноидным синдромом обычно выделяют более 25 мг 5-HIAA в день.

— Визуализационные исследования.

Для локализации как первичных поражений, так и метастазов исходным методом визуализации является октреоскан, где меченные индием-111 аналоги соматостатина (октреотид) используются в сцинтиграфии для выявления опухолей, экспрессирующих рецепторы соматостатина. Медиана частоты обнаружения с октреосканом составляет около 89%, в отличие от других методов визуализации, таких как компьютерная томография (КТ) и МРТ, с частотой обнаружения около 80%. Меченные галлием-68 аналоги соматостатина, такие как 68Ga-DOTA-Октреотат (DOTATATE), выполняемые на ПЭТ/КТ сканере, превосходят обычный октреоскан.

Обычно при КТ в брыжейке видны паукообразные/крабовидные изменения из-за фиброза, вызванного выбросом серотонина. ПЭТ/КТ с 18F-FDG, которые оценивают повышенный метаболизм глюкозы, также могут помочь в локализации карциноидного поражения или оценке метастазов. Хромогранин А и серотонин тромбоцитов повышены.

Трансторакальная эхокардиограмма показывает утолщение клапана и снижение подвижности клапанов. МРТ сердца полезна для демонстрации анатомии и функции желудочков.

— Локализация опухоли.

Локализация опухоли может быть чрезвычайно сложной. Проглатывание бария и последующее обследование кишечника могут иногда показать опухоль. В последнее время для локализации опухоли применялась капсульная видеоэндоскопия. Часто лапаротомия является окончательным способом локализации опухоли. Другой формой локализации опухоли является октреоскан. Индий-111 вводится в вену, где опухоли поглощают радионуклид индия-111 и становятся видимыми на сканере. Только опухоли поглощают соматостатиновое вещество индий-111, что делает сканирование эффективным.

Лечение

Существуют различные методы лечения карциноидного синдрома, которые включают аналоги соматостатина, терапевтическую терапию, направленную на печень, хирургическое удаление на ранних стадиях низкозлокачественных нейроэндокринных опухолей и химиотерапию для лечения низкодифференцированных нейроэндокринных опухолей или рефрактерного карциноидного синдрома.

Хирургия играет жизненно важную роль в лечении карциноидного синдрома с метастазами или без них. Если возможно, всегда рассматривайте возможность хирургической резекции первичной опухоли, а также узловых метастазов и метастазов в печень, чтобы уменьшить опухолевую нагрузку.

— Медицинское управление.

Для медицинского лечения доступны два аналога соматостатина: октреотид и ланреотид. Соматостатин представляет собой аминокислотный пептид, который является ингибирующим гормоном, который синтезируется паракринными клетками, расположенными повсеместно в желудочно-кишечном тракте. Он подавляет высвобождение большинства эндокринных гормонов желудочно-кишечного тракта. Около 80% нейроэндокринных опухолей имеют рецепторы соматостатина. Использование аналога соматостатина подавляет высвобождение биогенных аминов, что приводит к контролю таких симптомов, как приливы крови и диарея.

Октреотид доступен в виде подкожных инъекций короткого действия, а также в форме депо для внутримышечных инъекций (Сандостатин® ЛАР), которые можно вводить ежемесячно. Пациентам следует начинать с 20–30 мг в/м каждые четыре недели, при этом может потребоваться постепенное увеличение дозы. Октреотид короткого действия можно назначить пациентам с тяжелыми или рефрактерными симптомами.

Ланреотид — это препарат длительного действия (соматулин-депо), который вводят в дозе от 60 до 120 мг каждые четыре недели. Он имеет такую ​​же эффективность, как октреотид.

Оба аналога соматостатина обеспечивают облегчение симптомов у 50–70% пациентов и биохимические реакции у 40–60% пациентов. Многие исследования показали, что октреотид и ланреотид также подавляют пролиферацию опухолевых клеток.

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с аналогами соматостатина, являются тошнота, вздутие живота и стеаторея, вызванные мальабсорбцией поджелудочной железы. Добавки ферментов поджелудочной железы обычно помогают облегчить неблагоприятные симптомы. Из-за снижения моторики и сокращения желчного пузыря из-за ингибирующего действия соматостатина пациенты подвержены риску развития желчного осадка и желчных камней.

— Хирургическое лечение.

У пациентов с нейроэндокринными опухолями бронхов с карциноидным синдромом, диагностированным на ранней стадии, хирургическая резекция опухоли приводит к полному излечению от карциноидного синдрома. У пациентов с хирургически резектабельными метастазами в печени, хирургической резекцией или частичной гепатэктомией наблюдается улучшение симптомов. Сообщалось, что у пациентов с тяжелым опухолевым бременем и широко метастатическим заболеванием паллиативная циторедуктивная операция или операция по удалению опухоли улучшает симптомы, заболеваемость и смертность. Избирательная холецистэктомия также может быть предложена во время операции для предотвращения образования отложений желчных путей и образования желчных камней, которые могут возникнуть при терапии аналогами соматостатина. Эндоскопическая резекция ранних нейроэндокринных опухолей желудка и прямой кишки (менее 1 см) может привести к полному излечению от карциноидного синдрома.

У пациентов с нейроэндокринными опухолями сердца с тяжелой трикуспидальной регургитацией замена трикуспидального клапана может снизить смертность.

Пациенту, который не является кандидатом на хирургическое вмешательство, но с более высокой опухолевой нагрузкой, особенно с метастазами в печени, может быть выполнена трансартериальная химиоэмболизация.

—​ Рефрактерные симптомы.

Для пациента с рефрактерными симптомами доступны следующие варианты терапии:

1. Дополнительные дозы октреотида короткого действия или более частые дозы депо октреотида или ланреотида (каждые три недели вместо каждых четырех недель).
2. Телотристат: пероральный ингибитор триптофангидроксилазы, недавно одобренный для лечения карциноидного синдрома, для использования в сочетании с аналогами соматостатина для контроля диареи. Его назначают в дозе 250 мг 3 раза в день во время еды.
3. Интерферон: Интерферон-альфа может быть использован у пациента, который не реагирует на аналог соматостатина. Интерферон работает, приводя к остановке клеточного цикла в опухолевых клетках, стимуляции Т-клеток и ингибированию ангиогенеза опухолевых клеток, что приводит к некрозу опухоли.
4. Противодиарейные средства, такие как лоперамид, ломотил, холестирамин (особенно для тех, кто перенес операцию на кишечнике).
5. Системная терапия. Наиболее распространенной цитотоксической химиотерапией, применяемой при карциноидном синдроме, является эверолимус, который является ингибитором mTOR. Было показано, что эверолимус улучшает симптомы за счет увеличения выведения 5-HIAA, но исследования не показали улучшения выживаемости без болезней.
6. Радиолигандная терапия пептидными рецепторами для доставки направленного излучения к опухолям, экспрессирующим рецептор соматостатина.

—​ Профилактика и лечение карциноидного кризиса.

Карциноидный криз: у пациентов с карциноидным синдромом может наблюдаться тяжелая гемодинамическая нестабильность из-за тяжелых острых приступов стойкой гиперемии с бронхоспазмом и гипотонией. Факторами, которые могут вызвать карциноидный криз, являются седативные средства, анестетики, катехоламины, хирургическое вмешательство и некроз самой опухоли. Это вызвано резким высвобождением подавляющего количества вазоактивных соединений.

У всех пациентов с метастазами следует определять суточный уровень 5-HIAA в моче. При повышении следует назначить октреотид с профилактической целью. У пациентов с функционирующими опухолями или с метастазами в печень предоперационное введение октреотида от 300 до 500 мкг в/м/ является обязательным для предотвращения карциноидного криза. Во время операции может потребоваться дополнительное дозирование. Необходимо избегать адренергические средства для контроля артериального давления, которые могут иметь парадоксальный эффект.

При возникновении карциноидного криза следует ввести октреотид 500–1000 мкг внутривенно болюсно с последующей непрерывной инфузией в дозе 50–200 мкг/час. В случае интраоперационной гипотензии следует избегать приема препаратов кальция и катехоламинов, поскольку они ухудшают высвобождение медиаторов из опухоли.

—​ Рекомендации эхокардиограммы.

Пациентам со значительным повышением (более чем в пять раз выше верхнего предела нормы) серотонина в сыворотке/5-HIAA в моче, признаками и симптомами карциноидного заболевания сердца или если планируется серьезное хирургическое вмешательство следует выполнять эхокардиограмму.

Прогноз

Прогноз варьируется от пациента к пациенту. Он варьируется от 95% 5-летней выживаемости при локализованном заболевании до 80% 5-летней выживаемости для пациентов с метастазами в печени. Среднее время выживания с начала лечения октреотидом увеличилось примерно до 12 лет.