Фенилкетонурия 

Внимание! Информация носит ознакомительный характер и не предназначена для постановки диагноза и назначения лечения. Всегда консультируйтесь с профильным врачом!

Что такое фенилкетонурия?

Фенилкетонурия (сокр. ФКУ), менее известная как недостаточность фенилаланингидроксилазы, является наиболее частой врожденной ошибкой метаболизма аминокислот. Для удобства в статье будут использоваться термины фенилкетонурия. Результат недостаточность фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ) снижает способность организма метаболизировать незаменимую аминокислоту фенилаланин. Это приводит к накоплению фенилаланина в жидкостях организма.Повышенные уровни фенилаланина негативно влияют на когнитивные функции, и люди с классической фенилкетонурией почти всегда имеют умственную отсталость, если уровни не контролируются с помощью диетического или фармакологического лечения.

Признаки и симптомы

Младенцы с фенилкетонурией обычно кажутся нормальными при рождении. При раннем обследовании и диетическом лечении у пораженных людей симптомы ФКУ могут никогда не проявляться. Однако нелеченные новорожденные с фенилкетонурией, которым не поставлен диагноз в первые дни жизни, могут быть слабыми и плохо питаться. Другие симптомы фенилкетонурии могут включать рвоту, раздражительность и/или красную кожную сыпь с небольшими прыщиками. Задержка развития может быть очевидна в возрасте нескольких месяцев. Средний IQ (коэффициент интеллекта) детей, не получающих лечения, обычно составляет менее 50. Умственная отсталость при ФКУ является прямым результатом повышенного уровня фенилаланина в головном мозге, который вызывает разрушение жирового покрытия (миелина) отдельных нервных волокон. Он также может вызывать депрессию из-за снижения уровня дофамина и серотонина (нейротрансмиттеров) в мозге.

У нелеченных младенцев с фенилкетонурией обычно необычно светлые глаза, кожа и волосы из-за высокого уровня фенилаланина, мешающего выработке меланина, вещества, вызывающего пигментацию. У них также может быть затхлый или «мускусный» запах тела, вызванный фенилуксусной кислотой в моче или потом.

У некоторых нелеченных пациентов с ФКУ присутствуют неврологические симптомы, включая:

Не леченные женщины с фенилкетонурией, которые забеременели, имеют высокий риск выкидыша или проблем с ростом плода (задержка внутриутробного развития). У детей женщин с нелеченной фенилкетонурией могут быть аномально маленькая голова (микроцефалия), врожденные пороки сердца, аномалии развития или лицевые аномалии. Между тяжестью этих симптомов и высоким уровнем фенилаланина у матери существует тесная взаимосвязь. В результате все женщины с фенилкетонурией, прекратившие лечение, должны возобновить лечение до зачатия и продолжать его на протяжении всей беременности под контролем метаболического генетика и диетолога.

Причины

ФКУ — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гена фенилаланингидроксилазы (ген ФАГ, англ. PAH), который экспрессирует фенилаланингидроксилазу. Этот ген расположен на 12q23.2, занимает около 171 т.п.н. и содержит 13 экзонов. Выявлено более 500 различных мутаций в гене PAH.

Ген PAH демонстрирует большую аллельную изменчивость, и патогенные мутации были описаны во всех 13 экзонах гена PAH и его фланкирующей области. Мутации могут быть различных типов, включая миссенс-мутации (62% аллелей PAH), маленькие или большие делеции (13%), дефекты сплайсинга (11%), молчащие полиморфизмы (6%), бессмысленные мутации (5%) и инсерции (2%).

Три гена, связанных с дефектами синтеза биоптерина, расположены в 11q22.3-23.3, 10q22 и 2p13, а ген дефектов рециклинга биоптерина расположен в 4p15.1-16.1.

ФКУ демонстрирует выраженную генотипическую гетерогенность как внутри популяций, так и между различными популяциями. Существует некоторая широкая корреляция генотип-фенотип (аллели, которые имеют тенденцию быть тяжелыми, и аллели, которые имеют тенденцию быть слабыми), но неродственные люди с идентичными мутациями имеют некоторую степень вариабельности в толерантности к фенилаланину.

Затронутые группы населения

— Международная статистика.

Высокий уровень заболеваемости зарегистрирован в США (примерно 4 случая на 100 000 человек), Турции (примерно 1 случай на 2600 рождений), еврейском населении Йемена (1/5300), Шотландии (1/5300), Эстонии (1/8090), Венгрии (1/11000), Дания (1/12 000), Франция (1/13 500), Великобритания (1/14 300), Норвегия (1/14 500), Китай (1/17 000), Италия (1/17 000), Канада (1/20 000) , Штат Минас-Жерайс в Бразилии (1/20 000) и бывшая Югославия (1/25 042). Низкий уровень заболеваемости зарегистрирован в Финляндии (<1/100 000) и Японии (1/125 000).

— Демографические данные, связанные с возрастом, полом и расой.

Фенилкетонурия чаще всего диагностируется у новорожденных в рамках программ скрининга новорожденных (массовое обследование новорождённых). ФКУ нужно рассматривать в любом возрасте у человека с задержкой развития или умственной отсталостью, поскольку младенцы редко пропускаются программами скрининга новорожденных.

О половых пристрастий не известно. Женщины с фенилкетонурией должны ограничивать уровень фенилаланина во время беременности, чтобы избежать врожденных дефектов и умственной отсталости у своих младенцев. Отсутствие лечения фенилкетонурии во время беременности может привести к развитию синдрома фенилкетонурии у матери, который может в различной степени вызывать врожденные пороки сердца, пороки развития головного мозга, микроцефалию и интеллектуальные нарушения.

Во всем мире ФКУ чаще всего встречается у белых и азиатов.

Диагностика

Скрининг на ФКУ включает следующее:

  • Определение уровней фенилаланина: стандартный аминокислотный анализ, выполняемый с помощью ионообменной хроматографии или тандемной масс-спектрометрии.
  • Тест Гатри как анализ ингибирования бактерий: ранее использовался, но теперь заменен тандемной масс-спектрометрией.
  • Молекулярное тестирование обычно не требуется для диагностики ФКУ. Однако описана ограниченная корреляция генотип-фенотип. Кроме того, для пренатальной диагностики требуется молекулярное тестирование.

— Визуальные исследования.

Исследования магнитно-резонансной томографии (МРТ) черепа могут быть показаны пожилым людям, которые отказались от диеты, используемой для лечения фенилкетонурии, и испытывают дефицит двигательной или когнитивной функции, или в случаях, когда существуют поведенческие, когнитивные или психические проблемы. Было обнаружено, что длительное воздействие повышенных уровней фенилаланина вредно для целостности белого вещества. Что касается потери объема, наиболее серьезно пораженными структурами мозга являются головной мозг, мозолистое тело, гиппокамп и мосты.

Стандартные методы лечения

Целью лечения фенилкетонурии является поддержание уровня фенилаланина в плазме в пределах 120–360 мкмоль/л (2–6 мг/дл). Обычно это достигается за счет тщательно спланированной и контролируемой диеты. Следует осторожно ограничивать потребление фенилаланином ребенком, поскольку это незаменимая аминокислота. Тщательно соблюдаемая диета может предотвратить умственную отсталость, а также неврологические, поведенческие и дерматологические проблемы. Лечение следует начинать в очень молодом возрасте, в противном случае можно ожидать некоторой степени умственной отсталости. Однако даже некоторые дети, получившие позднее лечение, неплохо справились. Исследования неоднократно демонстрировали, что дети с фенилкетонурией, которых лечат питанием с низким содержанием фенилаланина в возрасте до трех месяцев, чувствуют себя хорошо, их коэффициент интеллекта в пределах нормы.

Если люди с фенилкетонурией перестают контролировать потребление фенилаланина с пищей, обычно возникают неврологические изменения. Коэффициент интеллекта может снизиться. Другие проблемы, которые могут появиться и стать серьезными после прекращения диеты, включают трудности в школе, поведенческие проблемы, изменения настроения, плохую зрительно-моторную координацию, плохую память, плохие навыки решения проблем, усталость, тремор, плохую концентрацию и депрессию.

После долгих лет споров среди клиницистов сейчас почти все согласны с тем, что диету нужно продолжать бесконечно и что взрослые с фенилкетонурией, которые прекратили диету в детстве или позже, должны вернуться к ней. Многие молодые люди возобновили диету и обнаружили улучшение ясности ума в результате снижения уровня фенилаланина в крови.

Поскольку фенилаланин содержится практически во всех натуральных белках, невозможно адекватно ограничить рацион, используя одни только натуральные продукты, без ущерба для здоровья. По этой причине полезны специальные пищевые продукты, не содержащие фенилаланина. Продукты с высоким содержанием белка, такие как мясо, молоко, рыба и сыр, как правило, не допускаются в рацион. Продукты с низким содержанием белка, такие как фрукты, овощи и некоторые злаки, разрешены в ограниченных количествах.

В 2007 году Куван (гидрохлорид сапроптерина) был одобрен управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения фенилкетонурии. Куван — это пероральный фармацевтический препарат BH4, природного кофактора фермента ФАГ (англ. PAH), который стимулирует активность остаточного фермента PAH по метаболизму фенилаланина в тирозин. Куван следует использовать в сочетании с диетой с ограничением фенилаланина. Куван производится компанией BioMarin Pharmaceutical Inc.

В 2018 году Палинзик (пегвалиаза) был одобрен FDA для взрослых с ФКУ. Палинзик — это инъекционная ферментная терапия для пациентов, у которых на текущем лечении наблюдается неконтролируемая концентрация фенилаланина в крови. Палинзик также производится компанией BioMarin Pharmaceutical Inc.

Прогноз

Прогноз для нормального интеллекта отличный, если пациенты сидят на диете с низким содержанием фенилаланина в первый месяц жизни под тщательным наблюдением. Однако у некоторых детей школьное обучение может быть слегка нарушено, особенно при плохом контроле за питанием.

Существует количественная пропорциональная связь между уровнями фенилаланина в крови и IQ (коэффициент интеллекта) для пациентов с ФКУ, получавших раннее лечение, которые оцениваются либо в критические годы раннего детства (возраст 0–12 лет), либо с помощью индекса диетического контроля на протяжении всей жизни. Повышение уровня фенилаланина на 100 мкмоль/л привело к снижению IQ на 1,3–4,1 пункта.

Пациенты с фенилкетонурией, которые получают лечение на ранней стадии и непрерывно, могут иметь нормальное качество жизни и образ жизни, связанные со здоровьем. У хорошо леченных пациентов коэффициент интеллекта должен быть в пределах 5-8 баллов по отношению к их здоровым братьям и сестрам.

Большинство нелеченных людей с фенилкетонурией имеют глубокую умственную отсталость. После обнаружения ФКУ, в ходе планового тестирования пациентов с нарушениями интеллекта, находящихся в стационаре, было выявлено 1% случаев фенилкетонурии в этой группе.

Среди людей с ФКУ часто описываются психические расстройства, включая тревогу, депрессию, расстройства личности и психозы. Интересно, что сопутствующие психические заболевания реже встречались у молодых пациентов, чем у пожилых пациентов с фенилкетонурией. Проходящие лечение пациенты с фенилкетонурией могут испытывать незначительные изменения в работе, внимании и поведении, особенно когда уровень фенилаланина превышает 360 мкмоль/л.

Венера Рустамова/ автор статьи

Врач-терапевт, гастроэнтеролог, гепатолог, инфекционист. Провожу профилактические мероприятия осложнений со стороны пищеварительной системы после долгой терапии НПВП и кроворазжижающими препаратами.

Подробнее об Авторе.

Загрузка ...
ТВОЙ АЙБОЛИТ
Adblock
detector