Спинальная мышечная атрофия

Что такое спинальная мышечная атрофия?

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — это группа наследственных заболеваний, характеризующихся потерей определенных нервных клеток спинного мозга, называемых мотонейронами или клетками переднего рога. Мотонейроны (т.е. двигательные нейроны) получают нервные импульсы, передаваемые от головного мозга к спинному мозгу (стволу мозга), и, в свою очередь, передают импульсы в мышцу через периферические нервы. Потеря двигательных нейронов приводит к прогрессирующей мышечной слабости и истощению (атрофии) мышц, ближайших к туловищу (проксимальные мышцы), таких как плечи, бедра и спина. Эти мышцы необходимы для ползания, ходьбы, сидения и управления головой. Более тяжелые типы СМА могут воздействовать на мышцы, участвующие в глотании и дыхании. СМА подразделяется на подтипы в зависимости от возраста начала и достигнутого максимума заболевания. Типы СМА 0, 1, 2, 3 и 4 наследуются как аутосомно-рецессивные генетические нарушения и связаны с аномалиями (мутациями) в генах SMN1 и SMA2, которые расположены на хромосоме 5.

Признаки и симптомы

СМА 0 типа — наиболее тяжелая форма заболевания, характеризующиеся снижением подвижности плода, аномалиями суставов, затрудненным глотанием и дыхательной недостаточностью.

​СМА 1 типа — наиболее распространенный тип спинальной мышечной атрофии, а также тяжелая форма заболевания. Младенцы со СМА 1 типа испытывают сильную слабость в возрасте до 6 месяцев и никогда не садятся самостоятельно. Слабость мышц, отсутствие двигательного развития и плохой мышечный тонус являются основными клиническими проявлениями СМА 1 типа. Младенцы с самым тяжелым прогнозом имеют проблемы с сосанием или глотанием. У некоторых наблюдается диафрагмальное (брюшное) дыхание в первые несколько месяцев жизни. Слабость мышц возникает с обеих сторон тела, мышцы глаз не поражаются. Часто наблюдается подергивание языка. Интеллект в норме. Большинство больных детей умирают в возрасте до двух лет, но выживаемость может зависеть от степени дыхательной функции.

Начало слабости у пациентов со СМА 2 типа обычно составляет от 6 до 12 месяцев. Больные дети могут самостоятельно сидеть на раннем этапе развития, но не могут самостоятельно ходить даже на 3 метра. Почти всегда при СМА 2 типа наблюдается дрожание (тремор) пальцев. Приблизительно у 70% пострадавших нет глубоких сухожильных рефлексов. Те, кто страдает СМА 2 типа, обычно не могут самостоятельно сидеть к середине подросткового возраста или позже.

Пациенты со СМА 3 типа (синдром Кугельберга-Веландера) учатся ходить, но часто падают и испытывают затруднения при подъеме и спуске по лестнице в возрасте 2-3 лет. Ноги поражаются сильнее, чем руки. Долгосрочный прогноз зависит от степени двигательной функции, достигнутой в детстве.

Начало мышечной слабости у людей с СМА 4 типа наступает после 10 лет; эти пациенты обычно находятся в амбулаторном лечении до 60 лет.

Осложнения СМА включают:

• сколиоз;
• контрактуры суставов;
• пневмонию;
• метаболические нарушения, такие как тяжелый метаболический ацидоз и дикарбоновая ацидурия.

Причины

Спинальная мышечная атрофия всех типов наследуются как аутосомно-рецессивные генетические нарушения и связаны с аномалиями (мутациями) в генах SMN1 и SMA2 на хромосоме 5 в хромосомном локусе 5q11-q13. SMA1 считается основным геном, вызывающим заболевание. Приблизительно 95-98% больных имеют делеции в гене SMA1 и 2-5% имеют специфические мутации в гене SMA1, которые приводят к снижению выработки белка SMN. Когда также присутствуют три или более копий гена SMA2, болезнь может быть более легкой.

Генетические заболевания определяются комбинацией генов определенного признака, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери.

Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Затронутые группы населения

Заболеваемость СМА составляет примерно 1 случай на 10 000 живорождений.

Диагностика

Диагноз СМА подозревается при наличии симптомов, а подтверждается молекулярно-генетическим тестированием. Молекулярно-генетическое тестирование используется для определения наличия мутации в гене SMN1. Типы СМА 0, 1, 2, 3 и 4 вызваны частичной или полной потерей гена SMN1, и около 95% затронутых пациентов будут демонстрировать делецию обеих копий определенной части (экзона 7 или экзона 8) гена. У около 5% пострадавших обнаружится делеция экзона 7 в одной копии гена SMN1 и другая мутация в другой копии гена SMN1. Молекулярно-генетическое тестирование также можно использовать для определения количества копий гена SMN2.

До появления молекулярного тестирования для диагностики использовались нейрофизиологические исследования и биопсия мышц, но эти тесты сегодня редко используются, если только нет проблем с молекулярно-генетическим тестированием.

Стандартные методы лечения

— Нусинерсен.

В декабре 2016 года управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, FDA) одобрило нусинерсен (Спинраза), первый препарат, одобренный для лечения детей (включая новорожденных) и взрослых со спинальной мышечной атрофией. Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, разработанный для лечения СМА, вызванной мутациями в хромосоме 5q, которые приводят к дефициту белка SMN. Используя анализы in vitro и исследования на трансгенных животных моделях SMA, было показано, что нусинерсен увеличивает включение экзона 7 в транскрипты рибонуклеиновой кислоты (мРНК) SMN2 и продукцию полноразмерного белка SMN.

Одобрение Нусинерсена было основано на исследовании ENDEAR. Исследование ENDEAR (n=121) представляет собой рандомизированное, двойное слепое, фиктивно-контролируемое исследование фазы 3 с участием пациентов с младенческим началом (наиболее вероятным для развития 1 типа) СМА. Согласно запланированному промежуточному анализу, больший процент младенцев, получавших нусинерсен, достиг моторного ответа по сравнению с теми, кто не получал лечения (40% против 0%; p <0,0001), согласно данным Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE). Кроме того, в группе нусинерсена умер меньший процент пациентов (23%) по сравнению с нелеченными пациентами (43%).

Промежуточные данные другого исследования фазы 3, CHERISH, включали 126 пациентов без амбулаторного лечения с поздним началом СМА (соответствует 2 типу), включая пациентов с появлением признаков и симптомов в возрасте >6 месяцев и в возрасте от 2 до 12 лет на момент скрининга. Предварительно определенный промежуточный анализ показал разницу в 5,9 балла (p = 0,0000002) через 15 месяцев между группами лечения (n=84) и фиктивно-контролируемым (n=42) исследованием, как измерено с помощью расширенной функциональной моторной шкалы Hammersmith (HFMSE). От исходного уровня до 15 месяцев лечения пациенты в группе нусинерсена достигли среднего улучшения на 4,0 балла по HFMSE, в то время как пациенты, которые не получали лечение, снизились в среднем на 1,9 балла.

— Онасемноген абепарвовек.

Онасемноген абепарвовек (Золгенсма) представляет собой рекомбинантную генную терапию на основе AAV9, предназначенную для доставки копии гена, кодирующего белок моторного нейрона выживания человека (англ. Survival of motor neuron [SMN]). Он показан для генной заместительной терапии у детей в возрасте 2 лет и младше со спинальной мышечной атрофией 1 типа (также называемой болезнью Верднига-Хоффмана), у которых есть двуаллельная мутация в гене моторного нейрона выживания 1 (SNM1).

Утверждение было основано на продолжающемся исследовании STR1VE фазы 3 и завершенном исследовании START фазы 1. Пятнадцать пациентов с СМА 1 типа получили однократную дозу внутривенного аденоассоциированного вируса серотипа 9, несущего комплементарную ДНК SMN, кодирующую отсутствующий белок SMN. На момент отсечения данных все 15 пациентов были живы и не имели осложнений в возрасте 20 месяцев, по сравнению с показателем выживаемости 8% в исторической когорте. В когорте, получавшей высокие дозы, быстрое увеличение по сравнению с исходным уровнем оценки по шкале CHOP INTEND после доставки гена с увеличением на 9,8 балла через 1 месяц и 15,4 балла через 3 месяца по сравнению со снижением этого показателя в историческая когорта. Из 12 пациентов, получивших высокую дозу, 11 сидели без посторонней помощи, 9 переворачивались, 11 самостоятельно кушали и могли говорить, а 2 самостоятельно ходили.

Промежуточный анализ данных продолжающегося исследования STR1VE фазы 3 показал, что 21 из 22 (95%) пациентов были живы и не имели осложнений. Средний возраст составил 9,5 месяцев, при этом 6 из 7 (86%) пациентов в возрасте 0,5 месяца и старше выжили без каких-либо осложнений. Промежуточные результаты также показали постоянное улучшение двигательных вех (например, удерживание головы прямо, переворачивание, сидение без опоры).

— Рисдиплам.

Рисдиплам (Эврисди) — это модификатор моторного нейрона выживания 2 (SMN2) мРНК, предназначенный для лечения мутаций в хромосоме 5q, которые приводят к дефициту белка SMN. Он показан при спинальной мышечной атрофии, включая типы 1, 2 и 3, у взрослых и детей в возрасте 2 месяцев и старше. Одобрение было подтверждено результатами нескольких испытаний фазы 3 (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

FIREFISH — открытое, состоящее из двух частей ключевое клиническое исследование на младенцах в возрасте 2–7 месяцев с СМА 1 типа. Результаты показали, что 41% (7/17) младенцев достигли способности сидеть без опоры не менее 5 секунд, а 90% (19/21) остались живы без постоянной вентиляции через 12 месяцев. После минимум 23 месяцев лечения и достижения возраста 28 месяцев и старше 81% (17/21) всех пациентов остались живы без постоянной исскуственной вентиляции.

Исследование SUNFISH представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое базовое клиническое исследование, состоящее из двух частей, с участием детей и молодых людей (в возрасте от 2 до 25 лет) с СМА 2 или 3 типа. Наблюдалось клинически значимое и статистически значимое улучшение двигательной функции у детей и взрослых, что измерялось изменением общего балла MFM-32 по сравнению с исходным уровнем. Улучшение двигательной функции верхних конечностей по сравнению с исходным уровнем, измеренное с помощью пересмотренного модуля верхних конечностей (RULM), вторичной независимой конечной точки исследования двигательной функции, также показало статистически значимое улучшение.

JEWELFISH — открытое исследовательское исследование на больных со СМА типа 1, 2 или 3 в возрасте от 6 месяцев до 60 лет, которые ранее получали терапию СМА, генную терапию или олезоксим. Исследование проходили 174 человека.

RAINBOWFISH — открытое, одноэтапное, многоцентровое исследование, посвященное изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики рисдиплама у младенцев (~n=25) от рождения до 6-недельного возраста (при первой дозе) с генетически установленным диагнозом СМА, у которых еще нет симптомов. На момент написания этой статьи еще идет набор на исследование.

— Другие методы лечения.

В лабораторных исследованиях было выявлено, что лекарства, такие как вальпроевая кислота, фенилбутират, гидроксимочевина и альбутерол, увеличивают транскрипцию SMN, но клинические испытания не продемонстрировали значительного улучшения в прогрессировании заболевания. Исследования SMA CARNIVAL (части 1 и 2) показали, что вальпроевая кислота и L-карнитин неэффективны в отношении улучшения силы или функциональности через 6 и 12 месяцев как у амбулаторных, так и у обычных детей. Побочные эффекты были зарегистрированы у 85% пациентов. Габапентин, рилузол и олезоксим изучались на предмет их предполагаемых нейропротекторных свойств, но без существенных клинических преимуществ. Лечение креатином, фенилбутиратом, габапентином, тиреотропин-рилизинг-гормоном и гидроксимочевиной также оказалось неэффективным.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием мужчин с генетически подтвержденной спинобульбарной мышечной атрофией (болезнь Кеннеди) с применением дутастерида перорально (ингибитор 5-альфа-редуктазы, который снижает дигидротестостерон) не продемонстрировало значительного влияния на слабость и развитие мышц. Неудача этого исследования по лечению спинобульбарной мышечной атрофии может частично объясняться недостаточной мощностью исследования и относительно коротким периодом, в течение которого эффект лечения может быть точно измерен из-за медленно прогрессирующей природы этого заболевания. Эти результаты также предполагают, что роль андрогенов в спинобульбарной мышечной атрофии является сложной.

Поддерживающее лечение должно быть направлено на улучшение качества жизни пациентов и минимизацию инвалидности, особенно у пациентов с медленным прогрессированием. Цели заключаются в том, чтобы максимально повысить независимость пациента и повысить качество жизни на каждой стадии заболевания.

Лечение пациентов со спинальной мышечной атрофией, начавшейся у взрослых, аналогично лечению при боковом амиотрофическом склерозе (БАС), за исключением того, что течение и продолжительность жизни при спинномозговой мышечной атрофии значительно дольше.

Важен междисциплинарный подход. После постановки диагноза уместны ночная оксиметрия, тесты функции дыхательных мышц, эффективность кашля, форсированная жизненная емкость легких (для пациентов >5 лет), исследование глотания с видео, оценка физической и профессиональной терапии, оценка вспомогательного оборудования и рентгенография бедра/позвоночника. Распознавание дисфункции нижней челюсти, проявляющейся в ограниченном открывании рта, является важным фактором предотвращения аспирации.

Могут быть рассмотрены такие вмешательства, как физиотерапия грудной клетки, вспомогательный кашель, ночная (+/- дневная) неинвазивная вентиляция легких и фундопликация Ниссена для не сидящих пациентов. При постановке диагноза СМА 1 типа часто проводят гастростому.

Использование шин, фиксаторов и ортезов для позвоночника может быть индивидуально подобрано для каждого пациента. Использование инвалидных колясок должно определяться уровнем усталости пациента при движении, а также скоростью их падения.

У беременных женщин со спинальной мышечной атрофией нет повышенного риска выкидыша или гипертонической болезни. Наблюдались более высокие показатели кесарева сечения (42,5%) и преждевременных родов (29,4%). Примерно треть пациенток отметили ухудшение симптомов во время беременности.

Пациентам и их семьям рекомендуется генетическое консультирование.

Прогноз

При отсутствии фармакологического лечения состояние больных со спинальной мышечной атрофией со временем ухудшается. В последнее время увеличилась выживаемость у пациентов с тяжелой формой СМА при активной и регулярной респираторной и нутритивной поддержке.

Если не лечить, большинство детей с диагнозом СМА типа 0 и 1 не достигают 4-летнего возраста, поскольку основной причиной смерти являются повторяющиеся респираторные проблемы. При надлежащем уходе более легкие случаи СМА 1 типа (на которые приходится примерно 10% всех случаев СМА 1 типа) доживают до взрослого возраста. Долгосрочная выживаемость при СМА 1 типа недостаточно доказана; однако недавние достижения в области респираторной поддержки, похоже, снизили смертность.

При нелеченой СМА 2 типа болезнь прогрессирует медленнее, а продолжительность жизни снижается, чем у здорового населения. Часто смерть настигает в возрасте до 20 лет, хотя многие люди с СМА доживают до возраста родителей, бабушек и дедушек. СМА 3 типа имеет нормальную или почти нормальную продолжительность жизни при соблюдении стандартов медицинской помощи. 4 тип СМА у взрослых обычно вызывает нарушение подвижности и не влияет на продолжительность жизни.