Синдром Ли-Фраумени

Что такое синдром Ли-Фраумени?

Синдром Ли-Фраумени (СЛФ) — наследственная семейная предрасположенность к широкому спектру определенных, часто редких видов рака (карцином). Она связана с изменением (мутацией) гена-супрессора опухоли, известного как TP53. Получающийся в результате белок p53, продуцируемый геном, повреждается (или иным образом становится неисправным) и не может помочь предотвратить развитие злокачественных опухолей. Дети и молодые пациенты подвержены развитию нескольких видов рака, в первую очередь сарком мягких тканей и костей, рака груди, опухолей головного мозга, карциномы коры надпочечников и острого лейкоза. Другие виды злокачественных опухолей, наблюдаемые у пациентов с синдромом Ли-Фраумени, включают рак желудочно-кишечного тракта и легких, почек, щитовидной железы и кожи, а также гонадных органов (рак яичников, яичек и простаты).

Важно отметить, что не у всех с мутацией гена TP53 обязательно разовьется рак, но риски значительно выше, чем в общей популяции. Диагноз СЛФ критически важен для того, чтобы пострадавшие семьи могли обратиться за соответствующей генетической консультацией, а также за наблюдением для раннего выявления опухолей.

СЛФ была впервые признана в 1969 г. доктором Фредериком Ли и Джозефом Фраумени младшим во время изучения педиатрических и семейных онкологических заболеваний в Национальном институте рака. Они описали четыре семьи с множественными ранними формами рака у детей и молодых пациентов. Впервые синдром был описан в публикации под названием «Синдром Ли-Фраумени» в 1982 году исследователями из Соединенного Королевства, которые описали две семьи с множественными формами рака.

В 1990 году унаследованные варианты гена TP53 были обнаружены как основная причина СЛФ. Это открытие предоставило особую возможность для генетического тестирования и клинических вмешательств, которые позволяют предотвращать рак, рано обнаруживать его и лечить у людей с СЛФ. Это открытие также послужило толчком к дальнейшим молекулярным исследованиям TP53, который обычно обнаруживается в опухолевой ткани онкологических больных.

Признаки и симптомы

Синдром Ли-Фраумени можно заподозрить, если кто-то имеет личную или семейную историю рака. Кроме того, существуют определенные редкие виды рака, характерные для этого синдрома, которые должны насторожить клиницистов о возможности диагноза СЛФ. Пациенты и семьи с множественными онкологическими заболеваниями в детском возрасте или конкретными редкими видами рака, такими как рак коры надпочечников, карцинома сосудистого сплетения, анапластическая рабдомиосаркома, медуллобластома подтипа SHH (sonic hedgehog) или гиподиплоидный острый лимфобластный лейкоз, должны предупреждать практикующих о потенциале наследственного ракового синдрома, такого как Ли-Фраумени. Хотя его все чаще называют синдромом наследственного рака, не все врачи знают о диагнозе СЛФ.

Злокачественные опухоли, наиболее тесно связанные (основные виды рака) с СЛФ, включают:

• саркому мягких тканей;
• стеосаркому;
• рак груди;
• опухоли головного мозга и ЦНС (глиома, карцинома сосудистого сплетения, медуллобластома подтипа SHH, нейробластома);
• адренокортикальную карциному;
• острый лейкоз.

Могут появиться и другие виды опухол, но риски ниже, чем для основных видов рака:

• аденокарцинома легкого;
• меланома;
• опухоли желудочно-кишечного тракта (например, рак толстой кишки или рак поджелудочной железы);
• карцинома почки;
• карцинома щитовидная железа;
• карциномы гонадных органов (например, рак яичек, яичников, простаты).

У пациентов с СЛФ примерно 50% случаев развития рака к 40 годам и до 90% вероятности к 60 годам, в то время как женщины имеют почти 100% риск развития рака в течение жизни из-за их заметно повышенного риска рака груди. Многие с СЛФ заболевают двумя или более первичными формами рака в течение своей жизни.

Причины и факторы риска

Синдром Ли-Фраумени вызывается наследственным (зародышевым) патогенным вариантом гена-супрессора опухоли TP53 на хромосоме 17. СЛФ был впервые обнаружен в 1969 году, а в 1979 году в опухолевой ткани более 50% всех онкологических больных была выявлена TP53. Однако только в 1990 году было обнаружено, что вариант зародышевой вариант TP53 является причиной синдрома Ли-Фраумени.

СЛФ следует аутосомно-доминантному наследованию. Большинство генетических заболеваний определяется статусом двух копий гена, одной от отца и одной от матери. Доминирующие генетические нарушения возникают, когда для того, чтобы вызвать конкретное заболевание, необходима только одна копия измененного гена. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей и может возникнуть в результате новой мутации (изменения гена) у пораженного человека. Риск передачи измененного гена от пораженного родителя потомству составляет 50% при каждой беременности. Риск одинаков для мужчин и женщин.

У большинства пациентов с СЛФ есть мутация гена TP53 зародышевой линии, но у некоторых синдром Ли-Фраумени возникает из-за спонтанного (нового) генетического варианта, который встречается в яйцеклетке или сперматозоиде. В таких ситуациях расстройство не передается по наследству от родителей.

Существует множество известных вариантов неисправности TP53, и каждая из них может по-разному повлиять на каждого члена семьи. В большинстве семей с СЛФ очень высокий уровень заболеваемости раком, в то время как в некоторых других нет, и даже агрессивность синдрома в семьях варьируется. Степень, в которой вариант TP53 вызывает опухоли у семьи или у отдельного человека, называется «пенетрантностью» — показатель фенотипического проявления аллеля в популяции.

Люди с СЛФ также могут быть предрасположены к канцерогенным рискам, связанным с определенным образом жизни или воздействием окружающей среды, такими как курение табака или облучение. Пациенты с СЛФ должны принимать профилактические меры для снижения воздействия поведенческих факторов риска и канцерогенов.

Затронутые популяции

Хотя оценить частоту среди населения сложно, во всем мире, вероятно, насчитывается более 1000 семей, состоящих из нескольких поколений, с СЛФ. На сегодняшний день запросы на веб-сайт ассоциации СЛФ поступили из 172 стран.

Нет никаких доказательств этнического или географического различия в возникновении синдрома Ли-Фраумени, но уникально высокая распространенность заболевания была зарегистрирована в южной и юго-восточной Бразилии. Популяция с СЛФ в этой области была связана с высокоспецифичным вариантом TP53, обозначенным как R337H. Это конкретное изменение в регионе привело исследователей к подозрению об одной точке происхождения, а семейные линии восходят к общему предку, который давно мигрировал из Португалии. Интересно, однако, что в отличие от 90% пожизненного риска развития карцином у большинства пациентов с синдромом Ли-Фраумени, население Бразилии с этой «мутацией-основателем» имеет примерно 60% пожизненный риск рака, что имеет относительно благоприятные показатели выживаемости.

Диагностика

Синдром Ли-Фраумени диагностируется на основании наличия так называемого патогенного или вероятного патогенного варианта в гене TP53.

Генетическое тестирование TP53 обычно рассматривается с учетом нижеприведенных критериев.

— Клиническое исследование (клинический скрининг и генетическое тестирование).

Потенциал генетического тестирования (и последствия результатов) всегда должен включать обсуждения с генетическим консультантом, врачами и семьей.

Нижеприведенные критерии могут использоваться для определения того, следует ли рассматривать генетическое тестирование:

Классическая СЛФ диагностируется, когда у человека есть все следующие критерии:

1. Саркома, диагностированная до 45 лет.
2. Родственник первой степени родства, т. е. родитель, брат, сестра или ребенок, болеющий раком в возрасте до 45 лет.
3. Родственник первой или второй степени родства, т. е. бабушка/дедушка, тетя/дядя, племянница/племянник или внук, болеющий раком до 45 лет или саркомой в любом возрасте.

Критерии Хомпрета для клинической диагностики синдрома Ли-Фраумени — недавний набор критериев, который был предложен для выявления затронутых семей, выходящих за рамки классических критериев, перечисленных выше. Диагноз СЛФ и выполнение теста на мутацию гена TP53 рассматривается для любого человека с личным и семейным анамнезом, который соответствует 1 из следующих 3 критериев:

1 Критерия.

• Опухоль, принадлежащая к спектру опухолей СЛФ, до 46 лет. Это означает любое из следующих заболеваний: саркома мягких тканей, остеосаркома, пременопаузальная опухоль груди, опухоль головного мозга, карцинома коры надпочечников, лейкемия или рак легких
• По крайней мере, 1 член семьи первой или второй степени родства с опухолью, связанной с синдромом Ли-Фраумени, за исключением рака груди, если у человека есть злокачественная опухоль груди до 56 лет или с множественными опухолями.

2 Критерия.

• Человек с множественными опухолями, за исключением множественных опухолей молочной железы, 2 из которых относятся к спектру опухолей СЛФ, а первая возникла в возрасте до 46 лет.

3 Критерия.

• Человек, у которого диагностирована адренокортикальная карцинома или опухоль сосудистого сплетения, т. е. мембраны вокруг мозга, независимо от семейного анамнеза.

Кроме того, пациенты с анапластической рабдомиосаркомой, женщины с раком груди в возрасте до 31 года, пациенты с гиподиплоидным острым лимфобластным лейкозом и медуллобластомой подтипа SHH должны быть обследованы независимо от семейного анамнеза.

Ли-Фраумени-подобный синдром (ЛФПС) — еще один аналогичный набор критериев для затронутых семей, которые не соответствуют классическим критериям (см. выше). Есть два предлагаемых определения ЛФПС:

1 ЛФПС определение, называемое определением Берча:

• Человек с диагнозом любого детского рака, саркомы, опухоли головного мозга или коры надпочечников в возрасте до 45
• Родственником первой или второй степени родства, у которого был диагностирован типичный раком СЛФ, такой как саркома, карцинома груди, опухоль мозга, опухоль коры надпочечников или лейкемия, в любом возрасте
• Родственников первой или второй степени родства с диагнозом рака до 60 лет.

2 ЛФПС определение, называемое определением Илеса:

• 2 родственника первой или второй степени родства с диагнозом типичного рака СЛФ, такого как саркома, карцинома груди, карцинома мозга, опухоль коры надпочечников или лейкемия, в любом возрасте.

— Другие факторы риска, характерные для рака груди, которые следует учитывать:

Женщина, у которой в анамнезе был рак груди в более молодом возрасте и у которой нет идентифицируемой мутации в генах 1 или 2 рака груди, называемой BRCA1 или BRCA2, может иметь мутацию TP53.

Женщина, у которой до 30 лет диагностирован карциному груди и у которой не обнаружена мутация BRCA, по оценкам, имеет вероятность наличия мутации TP53 от 4% до 8%.

Женщины с опухолью груди, диагностированным в возрасте от 30 до 39 лет, также могут иметь небольшой повышенный риск мутации TP53.

У более молодых женщин с карциномой груди мутация TP53 может также возникать с любыми из следующих признаков: семейный анамнез злокачественных новообразований, особенно онкологий, связанных с СЛФ, личный анамнез опухоли груди, положительной на эстроген, прогестерон и маркеры HER2/neu, также известные как «тройной положительный» рак груди, а также личный анамнез дополнительного онкологического заболевания, связанного с синдромом Ли-Фраумени.

Стандартные методы лечения

В настоящее время не существует стандартного метода лечения синдрома Ли-Фраумени. За некоторыми исключениями, онкология у пациентов с СЛФ лечится так же, как и онкология у других пациентов, но продолжаются исследования, как лучше всего управлять этими видами злокачественных новообразований, вовлеченными в СЛФ.

Исследования показали, что пациенты с СЛФ, по-видимому, имеют повышенный риск радиационно-индуцированного рака, поэтому к использованию лучевой терапии следует подходить с осторожностью. По этой причине следует ограничить сканирование компьютерной томографией (КТ) и другие диагностические методы, связанные с ионизирующим излучением. Однако не следует избегать лучевой терапии, если преимущества перевешивают риски.

Поскольку люди, живущие с СЛФ, подвержены развитию ряда различных видов рака, люди должны убедиться, что они включают простые меры профилактики, такие как защита от солнца и отказ от табачных изделий.

Пациенты с синдромом Ли-Фраумени склонны к тревоге, депрессии и клинически значимым расстройствам. Психологический мониторинг важен, как и важна поддержка.

Прогноз

Нет никакой разницы в лечении рака при СЛФ и других злокачественных опухолях, которые возникают спорадически. Прогресс в лечении онкологических заболеваний у детей увеличил долгосрочную выживаемость большинства детей. Обычные осложнения у выживших включают вторичные первичные злокачественные новообразования, которые чаще всего возникают в течение 6–12 лет после первой опухоли.

Второй рак может возникнуть из-за генетической предрасположенности, такой как конституциональные мутации TP53. Риск второго рака увеличивается с возрастом при постановке диагноза первого рака. Риск второй опухоли увеличивается с воздействием радиации, поэтому людям следует избегать или минимизировать воздействие диагностического и терапевтического излучения, когда это возможно. У них есть предрасположенность к развитию последующих первичных опухолей (особенно сарком) в предшествующих полях облучения.

Кумулятивная вероятность того, что у человека, пораженного СЛФ, разовьется второй рак, близка к 60% через 30 лет после развития первого рака.

Осложнения

Люди с синдромом Ли-Фраумени могут стать устойчивыми к химиотерапии. Риск других первичных видов карцином увеличивается, если произошла мутация зародышевой линии. Есть свидетельства того, что генетическая мутация TP53 может вызвать у человека повышенную чувствительность к ионизирующему излучению. Людям с мутациями TP53 зародышевой линии следует по возможности избегать или минимизировать воздействие диагностического и терапевтического излучения.