Что такое немалиновая миопатия?
Немалиновая миопатия — редкое генетическое заболевание мышц. В зависимости от тяжести заболевания и возраста начала было идентифицировано шесть различных клинических подтипов немалиновой миопатии, начиная от тяжелой формы с врожденным началом (при рождении), которая обычно является летальной в первые несколько месяцев жизни, до менее тяжелых форм с началом в детстве или в зрелом возрасте.
Большинство пораженных людей имеют более легкую форму заболевания, известную как типичная врожденная немалиновая миопатия, и могут ходить и вести активный образ жизни. Тип наследования варьируется в зависимости от основной генетической причины. Характерные симптомы всех форм немалиновой миопатии включают мышечную слабость, снижение мышечного тонуса (гипотония) и снижение или отсутствие рефлексов. У большинства людей мышечная слабость статична (не прогрессирует) с течением времени.
Немалиновая миопатия характеризуется мышечной слабостью и наличием тонких, нитевидных или стержневидных структур, называемых «немалиновыми тельцами», при исследовании биопсии мышц под микроскопом. Приставка «нема-» происходит от греческого языка и означает «нитевидный». Немалиновые тельца состоят из скоплений мышечных белков из-за мутаций в генах, которые кодируют белковые компоненты тонкой мышечной нити.
Признаки и симптомы
Возраст начала и тяжесть симптомов и признаков, связанных с немалиновой миопатией, сильно различаются от пациента к пациенту. Некоторые пациенты с немалиновой миопатией сразу рождаются или болезнь появляется у них вскоре после рождения (врожденное начало). Реже заболевание может развиться в детстве или еще реже во взрослом возрасте.
Основными клиническими проявлениями немалиновой миопатии являются мышечная слабость, гипотония и снижение или отсутствие рефлексов. Мышечная слабость обычно наиболее выражена в мышцах лица, шеи и проксимальных мышцах. Проксимальные мышцы — это мышцы, которые находятся ближе всего к центру тела, например, мышцы плеча, таза, предплечий и ног.
Поскольку задействованы лицевые мышцы, у пораженных людей могут развиваться отличительные черты лица, включая удлиненное лицо, смещенную челюсть, которая находится дальше назад, чем обычно (ретрогнатия), и сильно изогнутое небо рта. Мышечная слабость также может вызывать затруднения при разговоре (дизартрию) и глотание, что затрудняет кормление. Некоторым младенцам с немалиновой миопатией может потребоваться зонд для кормления. Проблемы с дыханием (дыхательными путями) также могут возникать из-за мышечной слабости.
Больные младенцы часто задерживаются в достижении таких двигательных навыков, как контроль головы, сидение или стояние. У большинства младенцев нет других проблем в развитии, и их интеллект обычно не страдает.
По мере старения у больных могут развиваться неподвижность суставов, которые появляются, когда утолщение и укорочение тканей, таких как мышечные волокна, вызывают деформацию и ограничивают движение пораженной области (контрактуры), впалую грудную клетку, аномальные движения из стороны в сторону, искривление позвоночника (сколиоз) или аномальная ригидность позвоночника.
Выявлено шесть различных клинических проявлений немалиновой миопатии.
— Типичная врожденная немалиновая миопатия.
Это наиболее распространенная форма немалиновой миопатии, на которую приходится примерно половина всех случаев. Эта форма присутствует во время или вскоре после рождения или где-то в течение первого года жизни. У пораженных младенцев может наблюдаться мышечная слабость, гипотония, приводящая к аномальной «вялости», и трудности с кормлением. Мышечная слабость менее выражена при типичной врожденной форме, чем при тяжелых врожденных или промежуточных врожденных формах. У некоторых младенцев с этой формой может быть значительная мышечная слабость при рождении, которая улучшается с возрастом.
Слабость дыхательных мышц является обычным явлением и может вызвать затруднение дыхания и ночную гиповентиляцию — состояние, при котором недостаточное дыхание во время сна приводит к повышению уровня углекислого газа в крови (гиперкарбия). У некоторых младенцев может быть ненормальная походка вразвалку, трудности с глотанием (дисфагия), трудности с речью (дизартрия) и носовой тон голоса. У больных младенцев также может наблюдаться задержка в достижении основных двигательных навыков, таких как поднятие головы, сидение или стояние. В редких случаях задержка в достижении моторных вех может быть первым признаком расстройства.
Мышечная слабость у младенцев с типичной врожденной формой заболевания обычно поражает проксимальные мышцы, но в редких случаях может распространяться и поражать дистальные мышцы, то есть мышцы, расположенные дальше от центра тела и включающие мышцы рук и ног, а также кистей рук и стоп. Слабость мышц, связанная с типичной формой, обычно не прогрессирует. Однако во время всплесков роста, связанных с половым созреванием, у некоторых людей наблюдается прогрессирующее ухудшение мышечной слабости, что в конечном итоге может потребовать использования инвалидной коляски. Большинство людей, страдающих типичной врожденной немалиновой миопатией, в конечном итоге могут самостоятельно ходить.
— Тяжелая врожденная (неонатальная) немалиновая миопатия.
Эта форма миопатии проявляется при рождении и составляет примерно 16 процентов случаев. У пораженных младенцев выраженная мышечная слабость и тяжелая гипотония. Младенцы с этой формой немалиновой миопатии испытывают затруднения при сосании и глотании, что приводит к затруднениям при кормлении, малым самопроизвольным движениям и вызывает дыхательную недостаточность. У некоторых младенцев может наблюдаться прохождение или обратный поток (рефлюкс) содержимого желудка или тонкого кишечника в пищевод (гастроэзофагеальный рефлюкс).
В редких случаях эта форма немалиновой миопатии была связана с заболеванием сердечной мышцы (кардиомиопатией) и наличием множественных контрактур (врожденный множественный артрогрипоз). Также могут возникнуть переломы. Тяжелое поражение дыхательных мышц часто приводит к опасной для жизни дыхательной недостаточности, а слабость бульбарных (глотательных) мышц увеличивает риск аспирационной пневмонии (при которой жидкость или пища вдыхаются в легкие).
— Промежуточная врожденная немалиновая миопатия.
Эта форма немалиновой миопатии менее тяжелая, чем тяжелая врожденная форма, и более тяжелая, чем типичная врожденная форма. На его долю приходится примерно 20 процентов случаев. Для этой формы расстройства характерно раннее развитие контрактур. По мере того, как пораженные дети стареют, они часто задерживаются в достижении двигательных навыков или не могут самостоятельно сидеть или ходить. Детям с промежуточной врожденной формой расстройства часто требуется инвалидная коляска или постоянная поддержка дыхания (вентиляции легких) в детстве.
— Немалиновая миопатия с детским началом.
Эта форма немалиновой миопатии обычно проявляется в возрасте 10-20 лет и составляет приблизительно 13 процентов случаев. Обычно она не влияет на развитие ранних моторных навыков. Иногда в подростковом возрасте или в начале двадцатых годов у пораженных людей развивается медленно прогрессирующая мышечная слабость. Больные могут быть не в состоянии согнуть ступню вверх по направлению к ноге (опускание ступни). В конечном итоге задействуются все мышцы голеностопного сустава и голени. В одной семье с этой формой немалиновой миопатии двум членам потребовались инвалидные коляски к 40 годам.
— Немалиновая миопатия у взрослых.
Начало и тяжесть этой формы немалиновой миопатии различаются. Она крайне редка, и составляет всего 4 процента случаев. Взрослая форма возникает у людей в возрасте от 20 до 50 лет, у которых развивается общая мышечная слабость, которая может быстро прогрессировать. Также может возникнуть мышечная боль (миалгия). Вовлечение определенных мышц шеи может затруднить удержание головы и привести к ее опусканию.
Хотя это случается редко, у некоторых людей могут развиваться респираторные или сердечные осложнения, часто в сочетании с нарастающей мышечной слабостью. Эта форма немалиновой миопатии может отличаться от генетической или наследственной формы заболевания.
— Немалиновая миопатия Амишей.
Эта форма миопатии была выявлена в нескольких родственных семьях в общине амишей. Начало болезни происходит вскоре после рождения, и у пораженных младенцев могут быть гипотония, множественные контрактуры и тремор, которые обычно уменьшаются в течение первых нескольких месяцев жизни. У пораженных младенцев наблюдается прогрессирующая мышечная слабость, сильно деформированная грудная клетка с выступающей грудиной, мышечное истощение (атрофия) и опасная для жизни дыхательная недостаточность.
Тяжелые неонатальные респираторные заболевания и наличие врожденного множественного артрогрипоза (контрактуры суставов, которые представляют собой постоянное укорочение мышцы) часто приводят к смерти на втором году жизни.
Причины
Было обнаружено, что немалиновую миопатию вызывают десять генов. Заболевание может передаваться по наследству по аутосомно-рецессивному или доминантному признаку. По крайней мере, 50% случаев расстройства происходят по аутосомно-рецессивному наследованию, а остальные наследуются по аутосомно-доминантному типу или являются спорадическими (новые доминантные случаи — первое появление в семье).
Генетические нарушения определяются сочетанием генов определенного признака, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери.
Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25 процентов при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50 процентов при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по этой конкретной особенности, составляет 25 процентов. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Доминирующие генетические нарушения возникают, когда для появления болезни необходима только одна копия аномального гена. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или может быть результатом новой мутации (изменения гена) у пораженного человека. Риск передачи аномального гена от пораженного родителя потомству составляет 50 процентов при каждой беременности, независимо от пола родившегося ребенка.
У некоторых людей заболевание возникает из-за спонтанной (новой) генетической мутации, которая возникает в яйцеклетке или сперматозоиде. В таких ситуациях расстройство не передается по наследству от родителей.
Установлено, что мутации в гене ACTA1 вызывают примерно 15-25% заболевания. Большинство мутаций ACTA1 являются спонтанным генетическим изменением (новой мутацией) и не передаются по наследству. Тем не менее, некоторые случаи являются результатом аутосомно-доминантного и, реже, аутосомно-рецессивного наследования. Мутации гена ACTA1 могут вызывать тяжелые, промежуточные или типичные врожденные формы немалиновой миопатии.
Мутации в гене NEB были идентифицированы как причина около 50% немалиновой миопатии. Мутации в этом гене могут вызывать любую форму заболевания, но большинство людей с мутацией NEB имеют типичную врожденную форму. Мутации гена NEB наследуются как аутосомно-рецессивный признак.
Мутации в генах TPM2, TPM3, TNNT1, CFL2, KBTBD13, KLHL40, KLHL41 и LMOD3 являются более редкими причинами немалиновой миопатии, и на сегодняшний день сообщается только о меньшем количестве затронутых семей.
Гены, участвующие в расстройстве, содержат инструкции для создания (кодирования) определенных белков, которые играют важную роль в нормальной структуре и функции сократительного аппарата скелетных мышц. Мутации этих генов приводят к дефициту или дисфункции этих белков. Эти белки работают вместе, образуя структуры, известные как тонкие филаменты, которые в основном представляют собой длинные цепи белков. Тонкие волокна находятся в саркомере, основной структурной и функциональной единице поперечно-полосатой мышцы, и они играют роль в формировании и сократительной функции волокон скелетных мышц. Следовательно, если эти белки недостаточны или повреждены, сила мышечного сокращения и в некоторых случаях развитие нормальной мышечной структуры нарушается.
Затронутые группы населения
Немалиновая миопатия — редкое заболевание, поражающее мужчин и женщин. Заболеваемость неизвестна, хотя два исследования (одно в Финляндии и одно среди еврейского населения ашкенази в Америке) оценили заболеваемость как 1 случай на 50 000 живорождений. Сообщается о заболеваемости 1/500 в сообществе амишей.
Связанные расстройства
- Врожденная миопатия — это общий термин для группы мышечных заболеваний (миопатий), которые присутствуют при рождении (врожденные). Эти расстройства характеризуются мышечной слабостью, гипотонией, снижением рефлексов и задержкой в достижении двигательных вех (например, ходьбы). При некоторых заболеваниях мышечная слабость прогрессирует и может привести к опасным для жизни осложнениям. Эта группа заболеваний включает центральное сердцевинное заболевание, центроядерную миопатию, врожденную диспропорцию волокон и миопатию с минимальным ядром. Врожденные миопатии обычно проявляются в новорожденном (неонатальном) периоде, но могут проявиться намного позже, даже во взрослом возрасте. В большинстве случаев эти расстройства наследуются по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу.
Вторичная немалиновая миопатия относится к случаям, когда немалиновые тельца, которые характеризуют мышечные волокна людей с немалиновой миопатией, наблюдались при других заболеваниях. К таким нарушениям относятся митохондриальные миопатии, миотоническая дистрофия I типа и болезнь Ходжкина.
Диагностика
Подозрение на немалиновую миопатию основывается на тщательной клинической оценке, подробном анамнезе пациента и его семьи, а также на выявлении характерных признаков. Диагноз может быть подтвержден наличием нитевидных или стержневидных структур (немалиновых тел) при биопсии мышц при окрашивании трихромом Гомори. Биопсия — это хирургическое удаление и микроскопическая оценка пораженной ткани. Все чаще диагноз ставится или подтверждается молекулярно-генетическим тестированием на мутации в генах, которые, как известно, вызывают расстройство.
Стандартные методы лечения
Специфического лечения немалиновой миопатии не существует. Лечение является поддерживающим и направлено на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека. Младенцам с болезнью может быть полезна программа, включающая легкие и умеренные упражнения с малой нагрузкой, массаж и техники растяжки. Такая терапия направлена на сохранение силы и функции мышц и предотвращение развития контрактур.
Кроме того, может потребоваться респираторная поддержка, возможно, включая механическую вентиляцию легких для предотвращения ночной гиповентиляции. Тщательный мониторинг дыхания необходим, поскольку даже у людей с минимальной мышечной слабостью рук и ног может быть нарушение дыхания, особенно во время сна.
Инфекции нижних дыхательных путей необходимо лечить быстро и агрессивно, чтобы избежать осложнений. Поскольку некоторые больные могут испытывать трудности с кормлением, может потребоваться зондовое кормление, чтобы обеспечить надлежащее потребление калорий и питательных веществ. Логопедия может быть необходима людям с затрудненной речью или гнусавости.
В некоторых случаях различные ортопедические методы, такие как использование специальных скобок, других устройств и/или хирургических мер, могут быть рекомендованы, чтобы помочь предотвратить и/или лечить некоторые скелетно-мышечные нарушения, такие как сколиоз и контрактуру суставов. Людям со значительной мышечной слабостью ног в конечном итоге может потребоваться инвалидная коляска.
Пострадавшие должны пройти оценку функции сердца, поскольку существует риск сердечных аномалий, хотя это редкое осложнение.
Пациентам и их семьям рекомендуется генетическое консультирование.
Прогноз
Прогноз зависит от типа заболевания, а ожидаемая продолжительность жизни колеблется от нескольких месяцев до почти нормальной продолжительности жизни.
