Что такое синдром Рассела-Сильвера?
Синдром Рассела-Сильвера (сокр. СРС) — редкое заболевание, характеризующееся задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), плохим ростом после рождения, относительно большим размером головы, треугольным лицом, выступающим лбом (если смотреть сбоку), асимметрией тела и значительными трудностями при кормлении. Широкий спектр аномалий варьируется как по частоте, так и по степени тяжести от одного больного человека к другому. Большинство больных с СРС имеют нормальный интеллект, но страдают задержкой моторики и/или речи.
СРС является генетически гетерогенным расстройством, что означает, что причиной расстройства, как известно, являются различные генетические аномалии. Аномалии, связанные с хромосомами 7 или 11, были обнаружены у 60% пациентов с заболеванием. Однако примерно у 40% пациентов с клиническим диагнозом СРС основная причина все еще не известна.
Были опубликованы согласованные руководящие принципы, в которых даются рекомендации относительно исследования, диагностики и лечения людей с СРС. Лечение детей с СРС следует начинать как можно раньше и часто требует участия многих специалистов в области здравоохранения.
Синдром Рассела-Сильвера был впервые описан Сильвером в 1953 г. и Расселом в 1954 г. Сначала считалось, что они описывают два отдельных расстройства; докторам потребовалось почти 20 лет, чтобы понять, что они видели разные аспекты одного и того же заболевания. Это расстройство обычно называют синдромом Рассела-Сильвера в США и синдромом Сильвера-Рассела в Европе.
Признаки и симптомы
Симптомы СРС сильно различаются от человека к человеку. Некоторые из них больных страдаю незначительно; у других могут быть серьезные осложнения. Широкий спектр потенциальных функций может влиять на множество различных частей тела. Важно отметить, что у больных не будет всех симптомов, описанные ниже. Пострадавшие люди/родители должны поговорить со своим врачом и медицинской командой о своем конкретном случае, связанных с ним симптомах и общем прогнозе. При соответствующей медицинской помощи большинство людей с СРС будут жить полноценной продуктивной жизнью.
Рост и половое созревание: почти все дети с СРС имеют массу тела при рождении 1,5-2,5 кг даже при доношенных сроках. После рождения вес часто продолжает падать дальше от нормального значения. Родители часто сообщают о плохом аппетите (некоторые дети никогда не плачут из-за еды), и борьба за то, чтобы ребенок с СРС набрал вес, является одной из их основных проблем. Требуется особая осторожность, чтобы обеспечить адекватное питание и калорийность.
Рост ребенка обычно также ниже, но не всегда. Скорость роста в зависимости от длины тела/роста остается медленнее, чем обычно, в младенчестве и детстве, без «догоняющего» роста. Большинство детей с синдромом Сильвера-Рассела не страдают дефицитом гормона роста, и исследования показали, что их реакция на терапию гормоном роста статистически не отличается от реакции тех, кто испытывает дефицит гормона роста.
Большинство детей с СРС имеют отложенный костный возраст в раннем детстве. Но важно отметить, что задержка костного возраста у детей с СРС не типична для конституциональной задержки роста, поскольку отсроченный костный возраст не является предиктором позднего периода роста. Вместо этого у детей с СРС обычно наблюдается быстрое ускорение костного возраста, часто в возрасте 8-9 лет, и тогда их костный возраст становится более зрелым.
Имеется лишь ограниченная информация об окончательном росте лиц с СРС, которые не получали лечение гормоном роста (ГР), однако в одном исследовании сообщалось, что у мужчин он примерно 5 футов (151 см) и 4 фута 7 дюймов (140 см) у женщин.
Асимметрия: у многих детей с синдромом Сильвера-Рассела вся или часть одной стороны тела меньше другой (асимметрия). Это результат недоразвития одной стороны тела (гемигипотрофия). Степень и серьезность асимметрии чрезвычайно разнообразны. В большинстве случаев асимметрия обнаруживается только в длине ноги или длины руки, но у некоторых детей поражается вся одна сторона тела. В результате люди могут испытывать трудности с равновесием и ходьбой. Любого ребенка со значительной асимметрией необходимо регулярно показывать ортопеду. Хотя у большинства детей асимметрия очевидна при рождении, она может проявиться не раньше, чем в детстве. Асимметрия также может улучшаться с возрастом. Лечение гормоном роста, по-видимому, не увеличивает серьезность асимметрии.
Черепно-лицевые особенности: у больных детей, особенно в младенчестве и раннем детстве наблюдаются характерные черепно-лицевые аномалии. Наиболее частая — большая голова относительно тела. Окружность головы почти всегда намного выше на кривой роста, чем вес или длина (это называется относительной макроцефалией). Это, наряду с тенденцией к уменьшению челюсти (микрогнатия), приводит к типичной треугольной форме лица, наблюдаемой у детей синдромом Сильвера-Рассела. Относительно большой размер головы может привести к тому, что у ребенка с СРС может быть ошибочно диагностирована гидроцефалия — состояние, при котором накопление чрезмерного количества спинномозговой жидкости (СМЖ) в черепе вызывает давление на ткани мозга. К тому же, больные дети могут иметь отсроченное закрытие «мягкого пятна» (переднего родничка) на макушке головы, где встречаются два фиброзных сустава (шва) черепа. Еще одна распространенная черта лица — это аномально выступающий лоб, который выступает вперед, если смотреть на лицо сбоку. Другие черепно-лицевые особенности, связанные с СРС, встречаются реже, но могут включать
- синеватое изменение цвета белков глаз (голубая склера) в младенчестве;
- маленький ротик;
- опущенные уголки рта;
- высокое узкое нёбо.
Эти характерные черты лица с возрастом обычно становятся менее заметными.
Сообщалось о различных стоматологических аномалиях, включая отсутствие зубов, аномально маленькие зубы (микродонтия) и скученность зубов.
Проблемы с кормлением: у детей с СРС часто встречаются желудочно-кишечные проблемы. Они могут включать воспаление трубки, по которой пища переносится изо рта в желудок (эзофагит), обратный ток содержимого желудка или тонкого кишечника в пищевод (гастроэзофагеальный рефлюкс), задержка опорожнения желудка (когда проглоченная пища дольше, чем обычно, переваривается, заставляя ребенка чувствовать себя полным) и неспособность набрать вес или расти с ожидаемой скоростью для возраста и пола (неспособность развиваться). Некоторые дети с СРС просто никогда не испытывают чувства голода в раннем детстве, в то время как у других может развиться отвращение к еде.
Как это ни парадоксально, но некоторые дети позже переедают. Из-за низкой мышечной массы важно соблюдать осторожность, чтобы дети с заболеванием не набирали слишком много жировой массы. Есть также свидетельства того, что быстрое увеличение веса в раннем детстве может привести к проблемам с обменом веществ в организме и повышению риска высокого кровяного давления и сердечных заболеваний в более позднем возрасте. Дети с синдромом Сильвера-Рассела должны хорошо питаться, но оставаться худыми.
Гипогликемия: младенцы и дети с СРС имеют повышенный риск гипогликемии (повторяющиеся эпизоды необычно низкого уровня сахара в крови). Вероятно, это связано с отсутствием подкожного жира и плохим аппетитом. Гипогликемия обычно возникает, когда больной младенец не ест в течение длительного периода времени (голодание). Симптомы, связанные с гипогликемией, включают слабость, голод, головокружение, потливость и/или головные боли. Однако важно отметить, что исследования показали, что у младенцев с СРС были обнаружены эпизоды ночной гипогликемии с незначительными физическими симптомами или их отсутствием. Чрезмерное потоотделение также наблюдается у некоторых детей с СРС без гипогликемии.
Нейроразвитие: навыки моторного развития могут быть задержаны из-за низкого мышечного тонуса (гипотония) и относительно большого размера головы, особенно в младенчестве и раннем детстве. Задержка в развитии речи также распространена, особенно у пациентов с материнской однородительской дисомией хромосомы 7 (см. «Причины» ниже). Раннее вмешательство (физиотерапия, трудотерапия и/или логопедия) имеет большое значение, и родители должны обратиться к своему педиатру за дополнительной информацией.
Большинство детей с СРС имеют нормальный интеллект. Однако есть данные о различиях в частоте обучения и/или поведенческих проблем, включая аутистический спектр, между различными генетическими подтипами заболевания, с большим риском для детей с материнской однородительской дисомией хромосомы 7.
Дополнительные патология: другие особенности описывались в медицинской литературе с разной частотой.
Ортопедические проблемы, связанные с заболеванием, помимо асимметрии тела, включают искривление позвоночника (сколиоз) и иногда вывих бедра. Также распространены незначительные аномалии кисти и/или стопы, в том числе короткие и изогнутые 5-е пальцы (клинодактилия), пальцы, которые зафиксированы в согнутом положении и не могут быть полностью выпрямлены (камптодактилия), и перепонки на втором и третьем пальцах ноги (синдактилия).
Сообщалось о различных патологиях, влияющих на органы репродукции и мочевыделительной системы (мочеполовые аномалии), включая неспособность одного или обоих семенников опускаться в мошонку (крипторхизм) и неправильное расположение отверстия для мочевыводящих путей на нижней стороне полового члена (гипоспадия) или недоразвитие матки и верхней части влагалища (синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера). Также могут наблюдаться структурные аномалии почек. Аномалии мочеполовой системы также чаще встречаются у детей, рожденных малыми для гестационного возраста и не имеющих СРС.
К другим врожденным аномалиям, которые реже сообщаются при СРС, относятся структурные пороки сердца и волчья пасть (отверстие в небе). Врожденные аномалии чаще встречаются у детей с потерей метилирования хромосомы 11p15 (см. «Причины» ниже).
Причины
За последние несколько лет стало возможным подтвердить клинический диагноз генетическим тестированием примерно у 60% людей с СРС. В настоящее время известно, что два основных генетических изменения (включая хромосому 7 и хромосому 11) вызывают синдром Рассела-Сильвера. Они специфичны для данного состояния и не наблюдаются у большинства детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР).
Хромосомы, присутствующие в ядре клеток человека, несут генетическую информацию (гены) для каждого человека. Обычно у нас 46 хромосом. Пары человеческих хромосом пронумерованы от 1 до 22, а половые хромосомы обозначены X и Y. У мужчин одна X и одна Y хромосома, а у женщин две X хромосомы. У каждой хромосомы есть короткое плечо, обозначенное буквой «p», и длинное плечо, обозначенное буквой «q». Хромосомы далее подразделяются на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома 11p15.5» относится к полосе 15.5 на коротком плече хромосомы 11. Пронумерованные полосы указывают местоположение тысяч генов, присутствующих на каждой хромосоме.
У каждого есть две копии каждого гена: одна унаследована от отца, а другая — от матери. В большинстве случаев оба гена «включены» или активны. Однако некоторые гены преимущественно заглушаются или «выключаются» в зависимости от того, от какого родителя этот ген произошел (геномный импринтинг). Геномный импринтинг контролируется химическими переключателями посредством процесса, называемого метилированием. Правильный генетический импринтинг необходим для нормального развития. Проблемы с импринтингом были связаны с несколькими расстройствами, включая синдром Рассела-Сильвера.
Хромосома 11: импринтированные гены обычно сгруппированы. Несколько импринтированных генов обнаруживаются в кластере на хромосоме 11p15.5. Кластер разделен на две функциональные области, известные как области центра импринтинга (ICR1 и ICR2). Исследователи идентифицировали несколько импринтированных генов, регулируемых этими импринтирующими центрами. Эти гены играют решающую роль в регуляции роста плода. Также было показано, что аномалии в этой области вызывают синдром Беквита-Видемана, расстройство импринтинга, которое приводит к чрезмерному росту.
Около 30-60% детей с СРС имеют изменения (потеря метилирования (англ. loss of methylation [LOM])/гипометилирование), затрагивающие область ICR1 на хромосоме 11 (11p15 LOM). Это, в свою очередь, влияет на активность двух генов (материнский H19 и отцовский IGF2), которые, как полагают, играют роль в развитии СРС. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы узнать больше о роли этих генов и сложных генетических механизмах, ответственных за СРС.
Примерно у 1% людей с СРС были выявлены мутации в генах пути IGF2 ( IGF2 , HMGA2 , PLAG1 ) или CDKN1C. Мутации одного гена чаще всего встречаются в редких семейных случаях СРС .
Хромосома 7: было обнаружено, что около 5-10% людей с СРС имеют обе копии хромосомы 7 от их матери, а не по одной от каждого родителя. Это называется материнской однородительской дисомией хромосомы 7. Точный способ влияния этого фактора на рост и развитие не до конца понятен, хотя, скорее всего, она связано с повышенной активностью материнского экспрессированного гена(ов) и/или недостаточной активностью отцовского экспрессированного гена(ов) на хромосоме 7.
Клиническая СРС: генетика, лежащая в основе синдрома Рассела-Сильвера, сложна, и конкретные причины развития симптомов этого расстройства полностью не изучены. В настоящее время результаты генетических тестов являются нормальными примерно у 40% детей с клиническим диагнозом СРС. Ученным требуется дополнительная работа, чтобы попытаться определить первопричину в этой группе детей.
Другие нарушения импринтинга: редко другие нарушения геномного импринтинга могут приводить к клиническим проявлениям СРС. Для детей с перекрывающимися признаками может быть рассмотрена возможность проведения дополнительного обследования на наличие этих заболеваний. Например, изменения, затрагивающие импринтированную область хромосомы 14q32, приводят к состоянию, известному как синдром Темпла. У детей с этим заболеванием обычно есть ЗВУР, плохой постнатальный рост, низкий мышечный тонус, задержка в развитии моторики и раннее половое созревание — все это особенности, которые можно увидеть при СРС. Асимметрия редко встречается при синдроме Темпла.
Около 25-30% детей с СРС из-за потери метилирования 11p15 также имеют потерю метилирования в других импринтирующих регионах на ICR2 и/или других хромосомах. Это известно как нарушение импринтинга нескольких локусов. Клиническое значение этого открытия еще недостаточно изучено.
Затронутые группы населения
Синдром Рассела-Сильвера встречается во всех популяциях и поражает мужчин и женщин в равном количестве. В прошлом у многих младенцев с ЗВУР и относительно большой окружностью головы неправильно диагностировали СРС. Из-за сложности диагностики другие случаи могут остаться нераспознанными, недиагностированными или ошибочно диагностированными, что затрудняет определение истинной частоты расстройства в общей популяции. Последние данные показывают, что около 1 из 15 000 детей имеют СРС.
Диагностика
В течение многих лет диагноз синдрома Сильвера-Рассела был клиническим. Однако это привело к наложению синдромов с аналогичными клиническими признаками, такими как синдром Темпла и синдром микроделеции 12q14. В 2017 году был опубликован международный консенсус с подробным описанием шагов, которые врачи должны предпринять для диагностики синдрома Сильвера-Рассела. Теперь рекомендуется сначала проверить потерю метилирования 11p15 и mUPD7. Если они отрицательны, следует провести тестирование на mUPD16, mUPD20. Также следует рассмотреть возможность тестирования на 14q32, чтобы исключить синдром Темпла в качестве дифференциального диагноза. Если результаты этих анализов не принесут результатов, необходимо поставить клинический диагноз.
Стандартные методы лечения
Ранняя диагностика и вмешательство могут помочь улучшить рост и гарантировать, что затронутые дети полностью раскроют свой потенциал.
У детей с СРС необходимо тщательно контролировать потребление калорий, чтобы обеспечить им наилучшие возможности для роста. Если ребенок не переносит пероральное кормление, можно использовать энтеральное питание, такое как чрескожная эндоскопическая гастростомия.
У детей с разницей в длине конечностей или сколиозом физиотерапия может облегчить проблемы, вызванные этими симптомами. В более тяжелых случаях может потребоваться операция по удлинению конечностей. Чтобы предотвратить ухудшение осанки, детям с разной длиной ног может потребоваться приподнять обувь.
Терапия гормоном роста часто назначается как часть лечения синдрома Сильвера-Рассела. Гормоны вводятся в виде инъекций, как правило, ежедневно с 2 лет до подросткового возраста. Терапия может быть эффективной, даже если у пациента нет дефицита гормона роста. Было показано, что терапия гормоном роста увеличивает скорость роста пациентов и, следовательно, способствует «догоняющему» росту. Это может позволить ребенку начать обучение с нормального роста, повысив его самооценку и улучшив взаимодействие с другими детьми. Влияние терапии гормоном роста на зрелый и окончательный рост пока не определено. Есть некоторые теории, предполагающие, что терапия также способствует развитию мышц и контролю гипогликемии.
Прогноз
Помимо небольшого роста и худого телосложения, долгосрочный прогноз благоприятен.
