Синдром Швахмана-Даймонда

Что такое синдром Швахмана-Даймонда?

Синдром Швахмана-Даймонда — редкое генетическое заболевание с множественными и разнообразными проявлениями. Расстройство обычно характеризуется признаками недостаточного всасывания (мальабсорбции) жиров и других питательных веществ из-за нарушения развития поджелудочной железы (панкреатическая недостаточность) и неправильного функционирования костного мозга (дисфункция костного мозга), что приводит к низкому уровню циркулирующих клеток крови (гематологические отклонения). Дополнительные характерные признаки могут включать низкий рост; отклонения в развитие костей, поражающее грудную клетку и/или кости рук и/или ног (метафизарный дизостоз); и/или аномалии печени.

Из-за изменений скелета у больных с синдромом Швахмана-Даймонда может наблюдаться аномальное утолщение ребер и поддерживающей их соединительной ткани (реберно-хрящевое утолщение), что приводит к необычно коротким, расширенным ребрам. Кроме того, неправильное развитие костей (окостенение) в руках и/или ногах (конечностях) может вызвать задержку роста определенных костей. Многие дети с расстройством также могут быть меньше, чем ожидалось для их возраста, иметь рост и вес ниже среднего. Хотя нарушение всасывания из-за недостаточности поджелудочной железы само по себе может вызвать проблемы с ростом и питанием, низкий рост, по-видимому, является одним из многих основных проявлений синдрома Швахмана-Даймонда.

Кроме того, в результате дисфункции костного мозга у больных может наблюдаться снижение любого или всех типов клеток крови. Следовательно, у них могут быть низкие уровни определенных лейкоцитов (нейтропения), тромбоцитов (тромбоцитопения), красных кровяных телец (анемия) и/или всех типов клеток крови (панцитопения). Нейтропения — наиболее частая аномалия крови, связанная с синдромом Швахмана-Даймонда. Поскольку нейтрофилы, тип лейкоцитов, играют важную роль в борьбе с бактериальными инфекциями, многие больные предрасположены к повторным бактериальным инфекциям (например, рецидивирующим респираторным инфекциям [пневмонии] и инфекциям среднего уха [отит]); в некоторых случаях инфекции могут быть тяжелыми.

У некоторых больных также может быть увеличение печени (гепатомегалия), повышенные уровни определенных ферментов печени в крови и/или другие признаки, связанные с заболеванием. Считается, что синдром Швахмана-Даймонда наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Признаки и симптомы

Симптомы синдрома Швахмана-Даймонда могут варьироваться от ребенка к ребенку, но затрагивают несколько систем организма, включая костный мозг, поджелудочную железу и скелет, а иногда и печень и зубы. Наиболее частыми симптомами являются:

• хроническая диарея;
• частые инфекции из-за низкого количества лейкоцитов;
• плохой рост;
• бледная кожа;
• недостаток энергии или легкая утомляемость;
• умственная отсталость;
• синяк, красная или фиолетовая точечная сыпь на лице или теле;
• кровотечение (например, кровотечение из десен, носовое кровотечение, кровь в стуле);
• аномалии скелета, включая изменения пластин роста, деформации грудной клетки, сколиоз (искривление позвоночника), задержку развития зубов, зубные абсцессы, кариес и проблемы с деснами

После муковисцидоза синдром Швахмана-Даймонда является следующей по частоте причиной недостаточности поджелудочной железы, которая затрудняет переваривание и усвоение пищи пациентами.

Другие признаки могут включать:

• анемия;
• нейтропения;
• тромбоцитопения (встречается у 30 процентов детей).

Причины

Синдром Швахмана-Даймонда, скорее всего, наследуется по аутосомно-рецессивному признаку. Генетические заболевания определяются двумя генами: один отца, а другой матери.

Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%.

Исследователи из больницы для больных детей и Университета Торонто в Канаде определили ген, измененный при синдроме Швахмана. Изучив 250 затронутых семей со всего мира, они идентифицировали две основные вызывающие заболевание мутации в гене SBDS на хромосоме 7. Функция гена SBDS в настоящее время неизвестна.

Хромосомы находятся в ядре всех клеток организма. Они несут генетические характеристики каждого человека. Пары человеческих хромосом пронумерованы от 1 до 22, с неравной 23-й парой Х и Y хромосом у мужчин и двумя Х хромосомами у женщин. Каждая хромосома имеет короткую руку, обозначенную буквой «р», и длинную руку, обозначенную буквой «q», и суженную область, в которой два плеча соединяются (центромера). Хромосомы далее подразделяются на полосы, которые пронумерованы.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что повышенная предрасположенность к развитию миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) потенциально может быть связана со структурными аномалиями хромосомы 7 (например, моносомия хромосомы 7 или делеция всего или части длинного рукава [q] хромосомы 7). Исследователи обнаружили изохромосому 7q у нескольких пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда, страдающих развитием МДС и ОМЛ. (Изохромосома — это аномальная хромосома с одинаковыми плечами на каждой стороне центромеры.) Однако сообщалось, что изохромосома 7q связана с синдромом Швахмана без клинических признаков МДС и ОМЛ, а у ребенка с синдромом Швачмана и хромосомой 7 отклонение не обязательно приводит к развитию МДС или ОМЛ. Исследования продолжаются, чтобы определить причину МДС и ОМЛ в связи с синдромом Швахмана-Даймонда.

Затронутые группы населения

Синдром Швахмана-Даймонда — редкое генетическое заболевание, которое может проявляться при рождении (врожденное), в раннем младенчестве или в течение первых нескольких лет жизни. В редких случаях диагноз может быть поставлен в подростковом или взрослом возрасте. Отчеты показывают, что заболевание поражает мужчин и женщин в соотношении примерно 1,7 к 1.

Помимо названия синдрома Швахмана-Даймонда, альтернативные термины для обозначения расстройства включают синдром Швахмана-Бодиана и синдром Швахмана-Даймонда-Оски. Эти термины образованы от имен нескольких исследователей, описавших это заболевание в 1964 году. С тех пор в медицинской литературе было зарегистрировано более 100 случаев. По имеющимся данным, заболеваемость этим заболеванием варьируется от 1 на 20000 до 1 на 200000. (Заболеваемость относится к числу новых случаев конкретного расстройства или состояния в течение определенного периода.) Поскольку расстройство различается по степени тяжести от случая к случаю, и поскольку нет одного исследования для постановки диагноза, трудно определить истинную частоту заболевания в общей популяции.

Близкие по симптомам расстройства

Некоторые из симптомов следующих расстройств могут быть похожи на симптомы, наблюдаемые при синдроме Швахмана-Даймонда. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:

• Муковисцидоз (кистозный фиброз) — это наследственное заболевание, которое поражает многие экзокринные («секретирующие наружу») железы тела, включая потовые железы, слюнные железы, а также железы поджелудочной железы и дыхательной системы. У людей с этим заболеванием железы в слизистой оболочке трубчатых дыхательных путей (бронхов) в легких производят необычно густые, липкие выделения слизи, закупоривая дыхательные пути. Кроме того, в поджелудочной железе не хватает пищеварительных ферментов, необходимых для расщепления пищи и правильного усвоения жиров и питательных веществ (недостаточность поджелудочной железы). Потовые и слюнные железы также могут работать ненормально. Симптомы кистозного фиброза могут включать задержку развития; кишечная непроходимость (мекониевая непроходимость кишечника); жидкий стул с неприятным запахом и чрезмерным содержанием жира (стеаторея); хронический кашель; повышенная подверженность повторным легочным инфекциям; и/или чрезмерно соленый пот, содержащий повышенный уровень хлоридов и натрия. Муковисцидоз наследуется как аутосомно-рецессивный признак.
• Синдром Пирсона — чрезвычайно редкое заболевание, при котором красные кровяные тельца имеют нарушенную способность переносить кислород (сидеробластная анемия). Дополнительные характеристики включают аномальное накопление рубцовой ткани (фиброз) в поджелудочной железе, нарушение всасывания необходимых питательных веществ во время пищеварения (мальабсорбция кишечника) и образование аномальных полостей в костном мозге (вакуолизация). Больные могут иметь низкий вес при рождении, неспособность расти с ожидаемой скоростью в младенчестве (неспособность к развитию), истощение (атрофия) или отсутствие селезенки (аспления) и/или аномально высокий уровень молочной кислоты в крови (лактоацидоз). Синдром Пирсона может быть вызван изменениями генетического материала (мутациями), которые влияют на функцию митохондрий.
• Синдром Костмана, также известный как генетический инфантильный агранулоцитоз, является редким наследственным заболеванием костного мозга. Связанные с этим признаки включают стойкие, чрезвычайно низкие уровни циркулирующих нейтрофилов (нейтропения), частые бактериальные инфекции и повышенную предрасположенность к развитию миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза. Синдром Костманна обычно наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание, но также сообщалось об аутосомно-доминантном и X-сцепленном наследовании.
• Синдром Йохансона-Близзарда — редкое генетическое заболевание, которое может проявляться при рождении или в раннем детстве. Сопутствующие симптомы и признаки могут сильно отличаться от случая к случаю. Однако характерные особенности включают недостаточное всасывание в кишечнике (мальабсорбцию) жиров и других питательных веществ из-за недостаточность поджелудочной железы; неспособность расти и набирать вес с ожидаемой скоростью (неспособность развиваться) в течение первых лет жизни, что способствует низкорослости; характерные аномалии черепа и лицевой (черепно-лицевой) области; нарушение слуха из-за аномалий внутреннего уха (нейросенсорная тугоухость); и/или умственная отсталость. Примерно у одной трети пораженных младенцев также может быть аномально сниженная активность щитовидной железы и недостаточная выработка гормонов щитовидной железы (гипотиреоз). Характерные черепно-лицевые аномалии могут включать необычно маленький нос, который кажется «клювообразным» из-за отсутствия (аплазия) или недоразвития (гипоплазия) ноздрей (носовые крылья); маленькие, деформированные первичные (молочные) зубы и деформированные или отсутствующие вторичные (постоянные) зубы; необычно редкие, грубые волосы на коже головы, которые имеют характерный «взмах вверх» в области лба; необычно маленькую голову (микроцефалия). В некоторых случаях также могут присутствовать дополнительные отклонения. Синдром Йохансона-Близзарда наследуется как аутосомно-рецессивный признак.
• Метафизарная хондродисплазия (тип МакКьюзика) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся прогрессирующим коротконогим карликовостью из-за аномального развития хряща на концах длинных костей; ненормально тонкими и редкими волосами и/или нарушением функционирования определенных клеток, которые играют важную роль в помощи иммунной системе организма в борьбе с инфекцией (клеточный иммунодефицит). Дополнительные нарушения могут включать неправильное всасывание необходимых питательных веществ (мальабсорбция); хроническое снижение некоторых лейкоцитов (нейтропения и лимфопения); низкий уровень эритроцитов (анемия); зубные аномалии; и/или другие расстройства. Метафизарная хондродисплазия (тип МакКьюзика) наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Существуют дополнительные расстройства, которые могут характеризоваться различными гематологическими аномалиями, такими как нейтропения, тромбоцитопения и/или анемия, которые возникают в сочетании с другими находками, которые могут быть аналогичными тем, которые потенциально связаны с синдромом Швахмана.

Диагностика

Синдром Швахмана обычно диагностируется при рождении или в раннем детстве на основании тщательной клинической оценки, характерных физических данных и специализированных тестов. В редких случаях диагноз может быть поставлен в подростковом или взрослом возрасте.

Для подтверждения диагноза доступен анализ на обнаружение мутировавшего гена, вызывающего синдром.

При наличии стеатореи без хронических респираторных нарушений может быть проведена потовая проба, чтобы исключить возможный диагноз муковисцидоза. Потовый тест измеряет концентрацию натрия и хлоридов, выделяемых потовыми железами. Хотя у пациентов с синдромом Швахмана и муковисцидозом могут быть определенные схожие симптомы (например, стеаторея и другие симптомы, связанные с недостаточностью поджелудочной железы и мальабсорбцией), у людей с синдромом Швахмана-Даймонда концентрация электролитов в поте нормальная, а у больных с муковисцидозом — аномально повышенная концентрация натрия и хлорида.

Кроме того, для подтверждения наличия специфических аномалий, потенциально связанных с синдромом Швахмана-Даймонда, можно использовать несколько специализированных визуализационных тестов. Патологии поджелудочной железы, такие как жировая инфильтрация (липоматоз поджелудочной железы), могут быть продемонстрированы с помощью компьютерной томографии (КТ), ультразвукового исследования брюшной полости и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Во время компьютерной томографии компьютер и рентгеновские лучи используются для создания пленки, демонстрирующей изображения поперечного сечения структуры ткани органа. В ультразвуковом исследовании отраженные звуковые волны создают изображение рассматриваемых органов. МРТ использует магнитное поле и радиоволны для создания изображений поперечного сечения органа.

Также могут быть выполнены различные специализированные тесты поджелудочной железы, чтобы подтвердить недостаточность поджелудочной железы. Такие тесты могут включать анализы стула, анализы крови и/или анализ секретов поджелудочной железы, которые попадают в двенадцатиперстную кишку. (Двенадцатиперстная кишка — это первая часть тонкой кишки.)

Дисфункция костного мозга может быть подтверждена и охарактеризована удалением и микроскопическим исследованием образцов жидкости и тканей (аспирация костного мозга и биопсия), а также исследованиями крови. Различные специализированные анализы могут проводиться на образцах костного мозга и тканей, включая меры по выявлению миелодиспластических изменений и хромосомные исследования для выявления структурных аномалий хромосомы 7 (например, моносомия 7, моносомия 7q, изохромосома 7q). Как упоминалось выше, дисфункция костного мозга у больных с синдромом Швахмана может проявляться в разное время за счет различных комбинаций нейтропении, тромбоцитопении и/или анемии. Гематологические проблемы из-за дисфункции костного мозга можно контролировать с помощью тестов, которые измеряют различные типы клеток крови в кровотоке.

Скелетные аномалии, потенциально возникающие в связи с синдромом Швахмана (например, метафизарный дизостоз и аномалии грудной клетки), могут быть идентифицированы при физикальном обследовании и специализированных рентгеновских исследованиях. В некоторых случаях могут также проводиться дополнительные диагностические исследования для обнаружения, характеристики и/или мониторинга определенных отклонений, потенциально связанных с заболеванием.

Стандартные методы лечения

Лечение синдрома Швахмана-Даймонда направлено на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий группы специалистов, которым может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения пострадавшего ребенка. К таким специалистам могут относиться педиатры; врачи, специализирующиеся на заболеваниях желез внутренней секреции (эндокринологи); врачи, диагностирующие и лечащие расстройства пищеварительной системы (гастроэнтерологи); специалисты по диагностике и лечению аномалий скелета (ортопеды); врачи, специализирующиеся на заболеваниях крови (гематологи); стоматологи; хирурги; физиотерапевты; диетологи; и/или другие медицинские работники.

Пациентам с недостаточностью поджелудочной железы могут потребоваться добавки ферментов поджелудочной железы во время еды, чтобы способствовать правильному усвоению жиров и других необходимых питательных веществ во время пищеварения. Во многих случаях витаминные добавки (например, жирорастворимые витамины A, D, E, K) также могут быть прописаны для предотвращения или лечения дефицита витаминов, который может возникнуть в результате мальабсорбции из-за недостаточности поджелудочной железы. В некоторых случаях также может быть прописана высокобелковая и/или высококалорийная диета, чтобы обеспечить удовлетворение общих потребностей больного в питании.

Кроме того, врачи могут регулярно контролировать пациентов на предмет гематологических аномалий, связанных с дисфункцией костного мозга (например, регулярно проводя анализ крови), чтобы обеспечить надлежащие профилактические меры и раннее и быстрое лечение. Например, больным тромбоцитопенией стоматологи и другие медицинские работники могут порекомендовать определенные профилактические меры до или во время стоматологической работы или операции (например, определенные лекарства) для предотвращения или снижения риска аномального неконтролируемого кровотечения.

В некоторых тяжелых случаях нейтропении, анемии и/или тромбоцитопении может быть назначено переливание определенных компонентов крови, чтобы уменьшить сопутствующие симптомы.

Как упоминалось выше, некоторые больные с синдромом Швахмана-Даймонда могут быть более подвержены развитию миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Предполагается, что заболеваемость лейкемией может увеличиваться у лиц с постоянными аномалиями крови. Поэтому врачи будут внимательно следить за гематологическим статусом пострадавшего, чтобы обеспечить раннее выявление и быстрое надлежащее лечение. Врачи могут также проводить периодические цитогенетические исследования для выявления определенных структурных аномалий хромосомы 7, которые могут быть потенциально связаны с МДС или ОМЛ.

Поскольку нейтропения может привести к повышенной восприимчивости к бактериальным инфекциям, врачи могут внимательно следить за больными, рекомендовать профилактические меры и немедленно назначать лечение антибиотиками в случае возникновения таких инфекций. В тяжелых случаях бактериальной инфекции может потребоваться госпитализация.

Больные с синдромом Швахмана, которые испытывают рецидивирующие инфекции и постоянно низкое количество нейтрофилов (нейтропения), можно лечить гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором (Г-КСФ). Г-КСФ — фактор роста; он стимулирует выработку лейкоцитов. Решение об использовании Г-КСФ следует принимать после тщательной консультации с лечащим врачом и медицинской бригадой ребенка.

Как отмечалось выше, пациенты с нейтропенией также могут быть предрасположены к кариесу и заболеваниям пародонта. В таких случаях стоматологи и другие специалисты могут порекомендовать специальные меры профилактики или лечения этих состояний.

Также могут быть приняты различные ортопедические меры для лечения и/или коррекции аномалий скелета, потенциально связанных с синдромом Швахмана. Например, аномальные костные изменения, вызывающие уменьшение угла бедренной кости или колена, можно тщательно контролировать, чтобы обеспечить надлежащее раннее ортопедическое лечение. В тяжелых случаях может быть выполнено хирургическое вмешательство (например, остеотомия), чтобы помочь скорректировать угол от головки (шара) и шейки бедренной кости к ее стержню, тем самым уменьшая жесткость и позволяя пострадавшим ходить с меньшим дискомфортом.

В некоторых случаях раннее вмешательство может быть важным для того, чтобы дети с синдромом Швахмана-Даймонда раскрыли свой потенциал. Специальные услуги, которые могут быть полезными, включают логопедию (в случаях нарушения слуха из-за среднего отита) и другие медицинские, социальные и/или профессиональные услуги.

Для пострадавших, их ближайших родственников будет полезным генетическое консультирование. Другое лечение симптоматическое и поддерживающее.

Прогноз

Прогноз изменчивый. Опасные для жизни осложнения включают аплазию костного мозга и лейкемическую трансформацию, а иногда и вирусные инфекции. Около 1/3 пациентов имеют такие осложнения, и некоторые из них могут быть успешно вылечены трансплантацией костного мозга.