Что такое эссенциальная тромбоцитемия?
Эссенциальная тромбоцитемия, также известная как эссенциальный тромбоцитоз (или сокр. ЭТ), является редким заболеванием. Самый важный первый факт об этом заболевании: в среднем люди с эссенциальным тромбоцитозом имеют нормальную продолжительность жизни. У пациентов с ЭТ увеличивается количество тромбоцитов.
Тромбоциты являются наименьшим из трех типов клеток крови и необходимы для успешного свертывания крови после травмы. Два других типа клеток крови — это эритроциты, которые переносят кислород ко всем тканям организма, и лейкоциты, которые помогают бороться с инфекциями. Количество эритроцитов (часто измеряемое в процентах от цельной крови, называемое гематокритом) обычно нормальное при ЭТ, в то время как количество лейкоцитов нормальное или слегка повышенное при ЭТ.
Важно отметить, что большинство людей с повышенным количеством тромбоцитов не имеют эссенциальной тромбоцитемии.
Распространенными альтернативными причинами повышенного количества тромбоцитов являются дефицит железа, инфекция или генерализованное воспаление; менее распространенными причинами являются заболевания крови, такие как ЭТ или другие сопутствующие заболевания крови (также см. ниже).
В 1950-х годах гематолог-новатор Уильям Дамешек включил ЭТ в семейство болезней крови, называемых миелопролиферативными расстройствами. Они были объединены их склонностью приводить к ненормальному увеличению различных клеток крови, возможно, по словам доктора Дамешека, «из-за неизвестного до сих пор стимула». В то время было неясно, являлись ли эти «разрастания» естественным ответом на какую-то внешнюю причину или были результатом внутреннего дефекта.
Со временем стало очевидно, что миелопролиферативные нарушения вызваны генетическими нарушениями (внутренними дефектами) в очень ранних клетках крови (стволовых клетках), которые затем передаются всем потомкам этой клетки, даже когда они созревают в тромбоциты, эритроциты или лейкоциты (см. ниже). В подтверждение этого нового понимания миелопролиферативные нарушения были переименованы в миелопролиферативные новообразования (МПН). По этой причине эссенциальную тромбоцитемию лучше всего рассматривать как хронический тип лейкемии — хотя и с общим хорошим прогнозом и часто требующий минимального лечения или вообще не требующего лечения.
Признаки и симптомы
Наибольший риск для здоровья пациентов с ЭТ — повышенный риск развития тромбов (сгустков). Сгустки крови могут находиться в глубоких сосудах ног или легких; Пациенты с ЭТ также чаще страдают от инсультов и инфарктов. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией могут развиться сгустки в других местах, в том числе в брюшной полости, что является редким местом образования сгустков. Риск свертывания увеличивается с возрастом, и связанные с заболеванием риски могут быть совершенно разными для детей, чем для взрослых, причем дети, как правило, имеют низкий риск развития тромбов и других проблем, связанных с эссенциальной тромбоцитемией. Кроме того, (и несколько нелогично) подгруппа пациентов с ЭТ также может быть более склонна к кровотечению; Это, по-видимому, ограничено небольшим меньшинством пациентов с очень высоким (более 1,5 миллиона) количеством тромбоцитов. Другие симптомы при эссенциальной тромбоцитемии включают:
- головную боль;
- усталость;
- временные изменения в зрении;
- головокружение;
- звон в ушах;
- покалывание в руках.
Очень редко у пациентов ЭТ может прогрессировать к более распространенному заболеванию крови. ЭТ может перерасти в сопутствующее заболевание, называемое миелофиброз, или в острый лейкоз. Эта эволюция является достаточно редкой (в рамках того, что уже является редким заболеванием), поэтому оценки риска являются неточными, но считается, что такая эволюция болезни затрагивает порядка 1-2% пациентов с ЭТ в течение жизни.
Причины эссенциальной тромбоцитемии
В последующие десятилетия прогнозы доктора Дамешека о стимуле, вызывающем пролиферацию клеток крови, подтвердились. Первое произошло в 1960-х годах, когда генетическая основа для другого члена семейства миелопролиферативных нарушений, известного как хронический миелобластный лейкоз (ХМЛ), была идентифицирована как филадельфийская хромосома, названная в честь города, в котором она была обнаружена. Филадельфийская хромосома — ненормальная хромосома, вызванная слиянием двух хромосом в клетках лейкемии. Это генетическое изменение вызывает повышенную активность специфического белка, называемого киназой. Поскольку киназы являются очень мощными факторами роста клеток, это генетическое изменение приводит к повышению показателей крови и увеличению печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия). Как только генетическая основа ХМЛ была идентифицирована, лекарства, которые могут влиять на активность киназы (ингибиторы киназы), были протестированы и оказались чрезвычайно успешными в лечении ХМЛ. В совокупности эти исследования радикально изменили естественную историю ХМЛ, превратив то, что ранее было смертельным заболеванием, в заболевание с превосходным прогнозом.
Большинство пациентов с ХМЛ диагностируются по причине высокого уровня лейкоцитов, но иногда пациенты с ХМЛ имеют только высокий уровень тромбоцитов, поэтому каждый пациент с подозрением на ЭТ также проходит обследование на ХМЛ, с тестом на хромосому Филадельфии.
Потребовались десятилетия, чтобы определенная генетическая основа эссенциальной тромбоцитемии была идентифицирована. В 2005 году четыре отдельные группы исследователей обнаружили вариацию (мутацию) в гене JAK2 у 50-60% пациентов с ЭТ. Это изменение, как и при ХМЛ, приводит к повышенной активности в типе фермента, называемого киназой, в частности Janus kinase 2 (JAK2). Гены предоставляют инструкции для создания белков, которые играют критическую роль во многих функциях организма. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может быть дефектным, неэффективным, отсутствующим или перепроизводимым. В зависимости от функций конкретного белка это может повлиять на многие системы органов организма.
Печень обычно вырабатывает гормон под названием тромбопоэтин. Этот гормон связывается с гемопоэтическими стволовыми клетками, которые являются незрелыми клетками, обнаруженными в костном мозге, которые в конечном итоге становятся эритроцитами, белыми клетками и тромбоцитами. Когда это связывание происходит, фермент JAK2 заставляет гематопоэтические клетки делиться на клетки-предшественники, мегакариоциты и тромбоциты. Тромбоциты деформируются и могут быть аномально большими. Эти дополнительные тромбоциты неправильной формы увеличивают риск образования тромбов.
Для более чем 40% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией без мутации JAK2 генетическая основа этих пациентов была неизвестна до 2013 года. Две группы исследователей сообщили, что у пациентов с ЭТ обычно имеется вариация в гене, называемом кальретикулин (CALR). Мутации CALR были обнаружены приблизительно у 70% пациентов с эссенциальным тромбоцитозом, у которых не было мутации JAK2. Хотя функция CALR в клетке менее понятна, чем функция JAK2, похоже, что CALR задействует тот же клеточный механизм, который аномально активен при ЭТ с мутацией JAK2. Это имеет смысл, поскольку CALR-мутированные пациенты с ЭТ практически не отличаются от тех пациентов с ЭТ, у которых есть мутация JAK2. Кальретикулин — это рецептор, белок, обнаруженный на поверхности кроветворных клеток, с которым связывается тромбопоэтин. Гораздо реже встречаются и другие вариации при ЭТ, но мутации либо в JAK2, либо в CALR являются наиболее распространенными, на их долю приходится более 75% пациентов с ЭТ.
Затронутые группы населения
Эссенциальная тромбоцитемия затрагивает менее 1 из 100 000 человек в любом возрасте (самые последние оценки варьируются от 0,38 до 1,7 на 100 000). У женщин чаще диагностируется ЭТ, чем у мужчин, хотя причина этого неизвестна. Средний возраст начала — середина пятидесятых, но диапазон широкий и включает женщин в детородном возрасте, что составляет важную группу пациентов с ЭТ со специальными терапевтическими соображениями (обсуждается ниже). У детей ЭТ чрезвычайно редок и обычно является наследственным генетическим заболеванием. У взрослых генетические мутации, обычно идентифицируемые при ЭТ (описанные ниже), не наследуются, а вместо этого приобретаются случайно (приобретенные мутации), которые происходят в течение жизни человека. Мутации генов возникают у всех людей с возрастом, хотя они не всегда приводят к заболеванию.
Диагностика
Многие, если не большинство пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, не имеют симптомов, связанных с их заболеванием, когда им ставят диагноз, и вместо этого имеют аномально высокий уровень тромбоцитов, выявленный в ходе обычных анализов крови. Другие пациенты с ЭТ выявляются, когда у них есть симптомы или осложнения — часто тромбы в сосудах — связанные с эссенциальной тромбоцитемией. Дополнительные тесты могут быть выполнены, чтобы подтвердить повышенное количество тромбоцитов и выяснить его возможные причины. Они могут включать в себя анализы крови, которые оценивают дефицит железа и/или воспалительные заболевания, и генетические тесты на мутации, которые наблюдаются при эссенциальном тромбоцитозе или сопутствующих заболеваниях. Если не выявлено никакой другой очевидной причины для увеличения количества тромбоцитов и/или подозревается ЭТ или связанное с ней заболевание крови, гематолог обычно рекомендует биопсию костного мозга.
Биопсия костного мозга — безопасная процедура, при которой из бедренной кости получают небольшой кусочек кости и небольшое количество жидкого костного мозга. Поскольку все клетки крови рождаются в костном мозге и проходят через него раннюю жизнь, биопсия костного мозга используется для прямой визуализации клеток костного мозга и их структуры в кости. Многие заболевания крови диагностируются путем изучения ранних клеток крови в костном мозге. Дополнительное генетическое и молекулярное тестирование жидкого костного мозга (аспирата костного мозга) также дает ценную информацию. Вместе эти данные используются для установления диагноза ЭТ или связанного с ней расстройства.
Стандартные методы лечения
Лечение эссенциальной тромбоцитемии направлено на достижение двух целей:
- улучшение самочувствия пациентов с симптомами, связанными с ЭТ;
- снижение риска развития событий, связанных с тромбообразованием.
Риск развития событий, связанных с тромбообразованием — это то, чем руководствуются гематологи в своих рекомендациях по лечению. Гематологи — это врачи, которые специализируются на диагностике и лечении заболеваний крови. Риск образования тромбов у пациентов с ЭТ со временем увеличивается, при этом у пациентов старше 60 лет риск относительно высокий. Кроме того, пациенты, у которых в прошлом были случаи свертывания, подвергаются высокому риску последующих тромбообразований. Другими значимыми, но менее значимыми факторами риска для возникновения тромбов являются употребление табака, высокое кровяное давление, диабет и наличие мутации JAK2, которая обсуждалась выше.
Для большинства пациентов с ЭТ рекомендуется принимать не высокие дозы аспирина (обычно 81-100 мг в день), чтобы снизить риск образования тромбов. Аспирин не может быть рекомендован для некоторых пациентов, которые, как считается, имеют очень низкий риск образования тромбов, или которые могут подвергаться более высокому риску кровотечений (побочный эффект аспирина), или пациентам с аллергией или другой чувствительностью к аспирину. Кроме того, аспирин не может быть рекомендован пациентам, принимающим другие лекарства, такие как разжижители крови, повышающие риск кровотечений.
Пациентам с высокой степенью риска свертываемости крови, таким как пациенты с предшествующим тромбом или комбинацией других рисков, часто рекомендуется препарат, известный как гидроксимочевина или гидроксикарбамид. Это лекарство рекомендуется, поскольку было доказано, что оно значительно снижает риск связанных с ЭТ осложнений, таких как образование тромбов. Пациенты с высоким риском могут столкнуться со значительным свертыванием крови, которое может превышать 3,5% в год. Гидроксимочевина является пероральной химиотерапией, и наиболее распространенным эффектом гидроксимочевины является снижение показателей крови. Менее распространенные побочные эффекты включают язвы во рту и язвы на ногах.
Реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, сыпь или другие симптомы аллергического типа, встречаются редко.
Длительное использование гидроксимочевины может также увеличить риск немеланомного рака кожи, таким образом, пациенты на оксимочевине должны быть особенно внимательны к воздействию солнца. Кроме того, среди гематологов остается нерешенным спор о том, может ли гидроксимочевина незначительно увеличить риск развития ЭТ до острого лейкоза. Хотя имеющиеся данные о безопасности гидроксимочевины при ЭТ и других МПН обнадеживают, и ни одно исследование не продемонстрировало повышенный риск лейкемии, не было проведено окончательных исследований для решения этой проблемы. Как правило, если гематолог рекомендует гидроксимочевину, то это потому, что он чувствует, что преимущества этой терапии перевешивают ее риски.
Другие лекарства, используемые для лечения эссенциальной тромбоцитемии, включают пероральное лекарство под названием анагрелид, химиотерапевтическое лекарство бусульфан и инъекционное лекарство под названием интерферон; Некоторые пациенты с ЭТ (например, те, у кого был сгусток в венах печени) принимают препараты, разжижающие кровь, такие как варфарин. Для тех пациентов с ЭТ, которые не относятся к группе высокого риска развития тромбов, но испытывают симптомы, связанные с ЭТ, доступны те же варианты лечения, которые обсуждались выше.
Несколько осторожным следует быть женщинам с ЭТ, которые беременны или пытаются забеременеть. Из-за риска для развивающегося плода следует избегать многих лекарств, используемых для лечения эссенциальной тромбоцитемии, включая гидроксимочевину, анагрелид и варфарин. Беременность в целом увеличивает риск развития сгустков у женщин, а женщины с эссенциальной тромбоцитемией особенно уязвимы. Пациентам с ЭТ во время и/или в течение короткого периода после беременности можно рекомендовать инъекционный разжижитель крови, который безопасен при беременности, например гепарин или гепарин с низкой молекулярной массой. Если требуется дополнительная ЭТ-терапия, интерферон также можно безопасно использовать во время беременности.
Курение подвергает пациентов с ЭТ особенно высоким риском развития тромбов, поэтому всегда рекомендуется, чтобы пациент с ЭТ прекратил курить, как бы трудно это ни было. Не существует известных дополнительных диет или специальных рекомендаций по образу жизни для пациентов с эссенциальной тромбоцитемией.
Прогноз
Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с эссенциальным тромбоцитозом практически равна продолжительности жизни здоровой популяции. Медиана выживаемости составляет около 20 лет. Для пациентов моложе 60 лет медиана выживаемости составляет 33 года.
