Гемофилия

Что такое гемофилия?

Гемофилия — это не одно заболевание, а одна из групп наследственных нарушений свертываемости крови, которые вызывают ненормальное или чрезмерное кровотечение и плохую свертываемость крови. Термин наиболее часто используется для обозначения двух конкретных состояний, известных как гемофилия А и гемофилия В, которые будут основными предметами данной статьи. Гемофилия A и B различаются по специфическому гену, который мутирует и кодирует дефектный фактор свертывания (белок) при каждом из заболеваний. Редко встречается гемофилия С (дефицит фактора XI), но его влияние на свертываемость гораздо менее выражено, чем у А или В.

Гемофилия А и В наследуются по X-сцепленному рецессивному генетическому паттерну и поэтому гораздо чаще встречаются у мужчин. Этот тип наследования означает, что данный ген в Х-хромосоме экспрессируется только тогда, когда нормального гена нет. Например, у мальчика только одна Х-хромосома, поэтому дефектный ген будет находиться на его единственной Х-хромосоме. Гемофилия является наиболее распространенным генетическим заболеванием, связанным с X-образной связью.

Хотя это гораздо реже, у девочки также может быть гемофилия, но у нее должен быть дефектный ген на обеих ее Х-хромосомах или один ген гемофилии плюс потерянная или дефектная копия второй Х-хромосомы, которая должна нести нормальные гены. Если у девушки есть одна копия дефектного гена на одной из ее Х-хромосом и нормальная вторая Х-хромосома, у нее нет гемофилии, но говорят, что она гетерозиготна по гемофилии (т. е. является носителем). Ее дети мужского пола имеют 50%-ый шанс унаследовать один мутантный X-ген и, таким образом, имеют 50%-ый шанс унаследовать гемофилию от матери-носителя.

Гемофилия А встречается примерно у 1 из каждых 5000 живорожденных мужчин. Гемофилия А и В встречается во всех расовых группах. Гемофилия A встречается примерно в четыре раза чаще, чем B. B встречается примерно у 1 из 20-30 000 живорожденных мужчин.

Гемофилию называют королевской болезнью, потому что королева Виктория, королева Англии с 1837 по 1901 год, была носительницей болезни. Ее дочери передали мутировавший ген членам королевских семей Германии, Испании и России. Александра, внучка королевы Виктории, которая стала русской царицей в начале 20-го века, когда она вышла замуж за царя Николая II, была носительницей. Их сын, царевич Алексей, страдал гемофилией.

Что вызывает гемофилию?

Как уже упоминалось выше, гемофилия вызвана генетической мутацией. Мутации включают гены, которые кодируют белки, необходимые в процессе свертывания крови. Симптомы кровотечения возникают из-за нарушения свертываемости крови.

Процесс свертывания крови затрагивает ряд сложных механизмов, включающих 13 различных белков, классически называемых факторами с I по XIII и написанных римскими цифрами. Если слизистая оболочка кровеносных сосудов повреждена, тромбоциты (элементы крови) собираются в поврежденную область, чтобы сформировать начальную пробку. Эти активированные тромбоциты высвобождают химические вещества, которые запускают каскад свертывания, активируя серию из 13 белков, известных как факторы свертывания. В конечном итоге образуется фибрин, белок, который сшивается с собой, образуя сетку, которая составляет окончательный сгусток крови. Белок, связанный с гемофилией типа A, является фактором VIII (фактор 8), а с гемофилией типа B является фактором IX (фактор 9).

Гемофилия A вызвана мутацией в гене фактора VIII, поэтому существует дефицит этого фактора свертывания крови. Гемофилия B (также называемая рождественской болезнью) возникает в результате дефицита фактора IX из-за мутации в соответствующем гене.

Состояние, называемое гемофилией С, включает дефицит фактора свертывания крови XI. Это состояние встречается гораздо реже, чем гемофилия А и В, и обычно приводит к легким симптомам. Оно также не наследуется по X-образной схеме и затрагивает лиц обоих полов.

Гемофилия A встречается чаще, чем гемофилия B. Около 80% людей с гемофилией имеют гемофилию типа A. Гемофилия типа B встречается примерно у 1 из каждых 20 000–30 000 человек. Подгруппа людей с гемофилией B имеет так называемый фенотип Лейдена, характеризующийся тяжелой гемофилией в детстве, которая улучшается в период полового созревания.

Симптомы и признаки

Болезнь может варьировать по своей тяжести, в зависимости от конкретного типа мутации (генетического дефекта). Степень симптомов зависит от уровня пораженного фактора свертывания крови. Тяжелое заболевание определяется как активность фактора <1%, активность фактора от 1% до 5% — заболевание средней тяжести, а активность фактора более 5% — легкое заболевание. Степень кровотечения зависит от степени тяжести (количества факторной активности) и сходна для гемофилии А и В.

При тяжелой гемофилии (A или B) кровотечения начинаются в раннем возрасте и могут возникать спонтанно. Пациенты с легкой формой гемофилии могут кровоточить только в ответ на травму или порез.

При тяжелой форме болезни эпизоды кровотечения обычно начинаются в течение первых 2 лет жизни. Сильное кровотечение после обрезания у мужчин иногда является первым признаком заболевания. Признаки могут развиться позже у людей с умеренной или легкой болезнью. Кровотечение при гемофилии может возникнуть в любом месте тела. Распространенными местами для кровотечений являются суставы, мышцы и желудочно-кишечный тракт.

Конкретные места и типы кровотечений:

• Гемартроз(кровоизлияние в полость сустава).Чаще всего поражаются колени и лодыжки. Кровотечение вызывает растяжение суставных пространств, значительную боль и со временем может привести к обезображиванию. Со временем происходит разрушение суставов, и могут потребоваться операции по замене суставов.
• Кровотечение в мышцах с образованием гематом (синдром компартмента).
• Возможно кровотечение изо рта или носа. Кровотечение после стоматологических процедур и при прорезывании новых зубов у маленьких детей является распространенным явлением.
• Кровотечение из желудочно-кишечного тракта может привести к крови в стуле.
• Кровотечение из мочевыводящих путей может привести к крови в моче (гематурия).
• Внутричерепное кровоизлияние (кровотечение в мозг или череп) может вызвать такие симптомы, как тошнота, рвота и/или летаргия, и может привести к смерти.
• Чрезмерное кровотечение после операции или травмы.

Диагностика

Большинство пациентов с гемофилией имеют известную семейную историю этого состояния. Тем не менее, около одной трети случаев происходит при отсутствии известной семейной истории. Большинство из этих случаев без семейной истории возникают из-за спонтанной мутации в пораженном гене. Другие случаи могут быть связаны с тем, что пораженный ген проходит через длинный ряд женщин-носителей.

Если семейная история гемофилии неизвестна, серия анализов крови может определить, какая часть или фактор белка в механизме свертывания крови является дефектной, если у человека имеются аномальные кровотечения.

Следует измерить количество тромбоцитов (частицы крови, необходимые для процесса свертывания) и время кровотечения, а также два показателя свертывания крови: протромбиновое время (ПТВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Для гемофилии A и B типа, характерно нормальное количество тромбоцитов и ПТВ и длительный АЧТВ. Затем можно провести специальные тесты на факторы свертывания крови, чтобы измерить уровни фактора VII или фактора IX и подтвердить диагноз.

Генетическое тестирование для выявления и характеристики специфических мутаций, ответственных за гемофилию, также доступно в специализированных лабораториях.

Лечение

Основой лечения является замена факторов свертывания крови. Концентраты факторов свертывания крови могут быть очищены от донорской крови человека или изготовлены в лаборатории с использованием методов, не использующих донорскую кровь. Этот тип терапии известен как заместительная терапия. Заместительная терапия фактора свертывания крови осуществляется путем введения концентратов фактора свертывания крови в вену, подобно переливанию крови. Этот вид терапии можно проводить в домашних условиях с надлежащим инструктажем и обучением.

В зависимости от тяжести состояния заместительная терапия недостаточного фактора свертывания может проводиться по мере необходимости (так называемая терапия по требованию) или регулярно для предотвращения эпизодов кровотечения (так называемая профилактическая терапия).

Людей с легкими случаями гемофилии А иногда лечат препаратом десмопрессин. Этот препарат стимулирует выделение веществ из тромбоцитов, которые помогают сформировать сгусток из тромбоцитов. Он вводится либо медленно внутривенно, либо, иногда, в форме спрея для носа.

Для облегчения симптомов могут быть назначены обезболивающие средства, однако необходимо использовать обезболивающие, кроме аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов (таких как напроксен, ибупрофен), так как эти типы лекарств дополнительно подавляют способность крови к свертыванию. Для облегчения боли больным часто назначают ацетаминофен (тайленол и др.).

Осложнения

Передаваемые с кровью инфекции, такие как вирус ВИЧ и гепатит B и C, были основным осложнением лечения гемофилии в течение 1980-х годов. Эти инфекции передавались через концентраты фактора и другие препараты, которые использовались для лечения гемофилии. Использование больших пулов доноров крови для приготовления концентратов факторов производства и отсутствие специальных тестов на инфекционные агенты способствовали загрязнению продуктов крови, используемых для лечения гемофилии.

К 1985 году около 90% людей с тяжелой гемофилией были инфицированы вирусом ВИЧ, и около половины всех людей с гемофилией были ВИЧ-положительными. Сегодня улучшенные методы скрининга и производства, включая методы удаления вирусов, а также развитие рекомбинантных факторов, по существу устраняют это трагическое осложнение лечения.

Можно ли предотвратить гемофилию?

Гемофилия является генетическим (наследственным) заболеванием, и его нельзя предотвратить. Генетическое консультирование, идентификация носителей путем молекулярно-генетического тестирования и пренатальная диагностика доступны, чтобы помочь людям понять риск рождения ребенка с гемофилией.

Прогноз

До разработки факторных концентратов у пациентов с гемофилией значительно снижалась продолжительность жизни. Ожидаемая продолжительность жизни до 1960-х годов для людей с тяжелой гемофилией была ограничена 11 годами. В настоящее время смертность среди мужчин с гемофилией в два раза выше, чем у здоровых мужчин. Как упоминалось ранее, рост числа случаев ВИЧ-инфекции и гепатита, связанных с терапией, в течение 1980-х годов привел к соответствующему увеличению показателей смертности.

В настоящее время быстрое и адекватное лечение может значительно снизить риск угрожающих жизни эпизодов кровотечения и тяжести долговременного повреждения суставов, но ухудшение состояния суставов остается хроническим осложнением данной болезни.