Общая информация
Брюшной тиф — это острое инфекционное заболевание, возбудителями которого являются палочковидные бактерии Salmonella typhi. Впервые это заболевание было подробно описано англичанином Т. Виллизием в XVII в. Еще полтора столетия назад медики не различали брюшной и сыпной тиф из-за сходства их симптомов, хотя на самом деле эти болезни вызываются разными возбудителями. Однако в 1837 г. У. Герхард определил брюшной тиф как «тифоидную лихорадку», а уже в 1880 г. К. Эбертом были открыты возбудители брюшного тифа.
Брюшной тиф — это болезнь социальных потрясений — войн, голода, разрухи, а также банального несоблюдения правил санитарии. Как и большинство представителей рода Salmonella, тифоидные бациллы передаются орально-фекальным путем, т.е. через зараженную воду, молоко, пищу и грязные руки. Учитывая их живучесть, — а бациллы спокойно сохраняются в течение месяца в выгребных ямах или в пресной воде — опасность эпидемий брюшного тифа еще долго будет существовать на территории СНГ, и особенно в республиках Средней Азии. В мире брюшной тиф распространен повсеместно, но особенно крупные эпидемии наблюдаются в странах Азии, Африки и Южной Америки.
Тифоидные бациллы проникают в организм человека через рот, а далее внедряются в лимфоидную ткань миндалин или в лимфообразования кишечника (Пейеровы бляшки), где образуют глубокие язвы.
Инкубационный период заболевания длится до момента попадания сальмонелл в кровь и в среднем составляет 10-14 дней, для маленьких детей этот период составляет всего 3-4 дня. Как только бактерии и эндотоксины, которые они вырабатывают, попадают в кровь, они разносятся по всему организму. Температура повышается до 39-40°С, развивается лихорадка, язык покрывается характерным белым налетом, при тяжелом течении заболевания наблюдается рвота, понос, происходит помутнение сознания, человек бредит. К концу первой недели увеличиваются селезенка и печень, падает артериальное давление, учащается пульс. С 8-10 дня болезни на коже — чаще на животе и груди — появляются розовые круглые пятна (розеолы).
Больных брюшным тифом обязательно отправляют в больницу, причем лечение необходимо начать как можно скорее, поскольку на третьей неделе от начала заболевания могут развиться тяжелые осложнения: прободение брюшнотифозных язв, кишечные кровотечения.
Обязательным является наблюдение за всеми, кто контактировал с больным тифом.
Причем работники пищевых предприятий отстраняются на время от работы и подвергаются обязательному контролю в течение нескольких лет. Люди, уже переболевшие тифом, получают стойкий иммунитет к этому заболеванию, однако вполне могут остаться хроническими бактерионосителями, а значит быть потенциальными источниками инфекции.
В последние годы появились сообщения об устойчивости возбудителей брюшного тифа к некоторым антибиотикам, а значит вакцинация приобретает особое значение. Общая обязательная вакцинация от брюшного тифа вводится только в период эпидемий.
В остальных случаях прививаются только определенные группы людей. Вакцинация рекомендуется людям, проживающим на территориях с высоким уровнем заболеваний тифом и путешествующим в развитые страны. Кроме того, тифоидная иммунизация проводится людям, имеющим семейные контакты с переносчиками тифа, и тем, кто работает с возбудителями тифа в научных лабораториях.
Патоген и заболевание
Род Salmonella относится к семейству Enterobacteriaceae. Бактерии Salmonella имеют форму палочки, они грам-негативны, не формируют спор, являются факультативными анаэробами бактерии и большинство штаммов передвигаются с помощью перитрихиальных жгутиков (Н-антиген).
Таксономически S. typhi обозначается как Salmonella enterica, подвид enterica, серовариант Typhi. В дополнение к Н-антигену, характеристика S. enterica дополняется двумя полисахаридными поверхностными антигенами. Один из них — соматический О-антиген, задействованный в формировании серогрупп (S. typhi относится к серогруппе D). Второй — Vi (вирулентность) капсулярный антиген, ассоциированный с резистентностью к комплемент-опосредованному лизису и резистентности к активации комплемента по альтернативному пути.
После поглощения бактерия может попасть в ретикулоэндотелиальную систему и внутриклеточно размножаться в макрофагах, что, возможно, зависит от присутствия Vi-антигена.
На 5-21 день (по окончании инкубационного периода) у пациентов наблюдается:
- слабость;
- головная боль;
- боль в животе;
- повышение температуры тела.
Констипация (запор), как правило, наблюдается у детей старшего возраста и у взрослых, в то время как у маленьких детей могут наблюдаться симптомы диареи.
Тяжелая форма болезни может повлечь за собой:
- церебральную дисфункцию;
- делирий;
- шоковое состояние;
- иногда даже прободение кишки и кровотечения.
У лиц с иммунодефицитами и пациентов, страдающих пониженной кислотностью желудочного сока, выше риск заражения и заболевание с большей вероятностью будет проходить в тяжелой форме. Вне зависимости от применяемой терапии и действующих факторов риска общий процент смертности достигает 4.
От 1 до 4% пациентов продолжают носить бактерию S. typhi в кишечном тракте и желчном пузыре еще в течение нескольких месяцев или лет (хронические носители).
Постановка диагноза брюшного тифа требует выделения S. typhi из тканей пациента.
При культивировании, крови, интестинального секрета, а также тканей костного мозга на ранней стадии заболевания, культуропозитивными окажутся 90% пациентов. Культивирование только крови снижает чувствительность теста до 50-70%. Хронического носителя можно отличить от недавно зараженного, проведя тест на серологический ответ к Vi-полисахариду, так как у носителей болезни часто обнаруживаются высокие титры антител к данному антигену.
В течение длительного времени при лечении брюшного тифа предпочитали использовать хлорамфеникол, но в результате выработки резистентности к данному антибиотику в 70-80-е гг., его стали заменять ампициллином и ко-тримоксазолом. А недавно, все увеличивающаяся сопротивляемость бактерий к этим антибиотикам послужила основанием для применения производных хинолона и цефалоспоринов третьего поколения.
Лечение брюшного тифа
Для лечения заболевания используются:
- антибиотики;
- в тяжелых случаях — кортикостероидные препараты.
При использовании антибиотиков лихорадка длится всего 3–5 дней, а не 3–4 недели, а риск смерти снижается до менее 1%. Полное выздоровление занимает недели или даже месяцы.
Предпочтительные антибиотики:
- цефтриаксон, вводимый в форме инъекции;
- фторхинолоны (такие как ципрофлоксацин, левофлоксацин или моксифлоксацин), принимаемые внутрь или вводимые в форме инъекции;
- азитромицин, принимаемый внутрь.
Устойчивость к антибиотикам встречается часто и возрастает в районах, где распространен брюшной тиф. Устойчивость также возрастает в России из-за возвращения путешественников, которые были инфицированы в этих районах.
Антибиотик под названием хлорамфеникол применяется во всем мире. Однако он может привести к поражению клеток костного мозга, который отвечает за выработку клеток крови. Кроме того, бактерии Salmonella Typhi становятся более устойчивыми к этому антибиотику.
В случае тяжелого характера инфекции также могут назначаться кортикостероиды, в особенности, пациентам, у которых наблюдается бред, кома или шок.
При наличии лихорадки рекомендуется постельный режим. Полностью жидкое питание помогает минимизировать диарею. Больному не следует назначать аспирин, слабительные средства и клизмы.
В 15-20 % случаев заболевания, при котором назначается прием антибиотиков, инфекция рецидивирует, обычно через 1 неделю после прекращения терапии. Такая инфекция имеет более легкую форму, чем первоначальное заболевание, и лечится так же.
Лечение носителей
Носители инфекции должны сообщать об этом в местное управление здравоохранения. Им запрещается работать с продуктами питания, пока результаты анализов не покажут отсутствие бактерий в их организме. Прием антибиотиков в течение 4–6 недель может помочь устранить бактерии у многих носителей.
При наличии у носителя инфекции заболевания желчного пузыря эффективной мерой может стать хирургическая операция по его удалению. Тем не менее, такое хирургическое вмешательство не гарантирует эрадикацию бактерий.
Прогноз
Прогноз зависит от того, своевременно ли лечится зараженный человек антибиотиками. При лечение антибиотиками прогноз хороший, только менее 1% людей умирают из-за инфекции. Без лечения антибиотиками перспективы могут быть плохими, и 10-20% людей умрут из-за осложнений.
Вакцины для профилактики брюшного тифа
В течение последних 15 лет во всем мире были зарегистрированы и стали широко применяться две вакцины для профилактики брюшного тифа, одна из них вводится парентерально, другая предназначена для орального применения. Эти вакцины во многих странах почти полностью заменили старую высокореактогенную цельноклеточную вакцину, инактивированную разогретым фенолом.
Vi-полисахаридная вакцина
В состав данной вакцины входит очищенный Vi-полисахарид, полученный из S. typhi. Вакцина вводится подкожно или внутримышечно однократно (1 доза — 25 мкг) детям с 2-летнего возраста и взрослым. Защитный уровень антител вырабатывается в достаточном количестве через 7 дней после введения. Рекомендуется хранить вакцину при температуре от +2 до +80С.
Рандомизированное исследование, проведенное в Непале на пациентах в возрасте от 5 до 44 лет, показало, что за 20 месяцев активного наблюдения у 75% субъектов выработался иммунитет к брюшному тифу, диагностированному методом культивирования. В ходе недавнего исследования, проводившегося в Южной Африке на детях в возрасте от 5 до 16 лет, выяснилось, что через 3 года после вакцинации иммунитет сохранился у 55% провакцинированных. Через 10 лет после вакцинации у 58% пациентов в сыворотках сохранялись антитела IgG в концентрации 1 мкг/мл — 1, уровень зачастую признаваемый протективным, несмотря на то, что до сих пор существуют разногласия по этому вопросу. Вместе с тем, у пациентов из контрольной группы через те же 10 лет был обнаружен практически аналогичный уровень антител к IgG.
Несмотря на это, в высокоэндемичных регионах вакцина обеспечила защиту школьников, то есть наиболее уязвимой возрастной группы. В регионах с низкой эндемичностью продолжительность защиты не установлена.
Доказано, что вакцина неэффективна при вакцинации детей младше 2 лет, а испытания, проводившиеся в Индонезии, показали, что применение вакцины экономически невыгодно у детей в возрасте от 2 до 5 лет, в связи с низким иммунным ответом.
Для поддержания защитного уровня антител рекомендуется ревакцинация каждые 3 года. Vi-вакцину можно вводить одновременно с другими вакцинами для путешественников, такими, как вакцина для профилактики желтой лихорадки и гепатита А.
Единственным противопоказанием к применению вакцины является возникновение в прошлом серьезных реакций к вакцинным компонентам. Несмотря на то, что вакцина не противопоказана ВИЧ-инфицированым, индукция протективных антител у таких больных напрямую связана с уровнем СD4 позитивных Т-лимфоцитов.
Побочные реакции ограничиваются повышением температуры (0-1% случаев), головной болью (1,5-3% случаев) и покраснением, либо уплотнением диаметром 1 см в месте инъекции (7% случаев). Как и в случае с другими полисахаридными вакцинами, при применении данного препарата не наблюдается бустерный эффект, указывающий на иммунологическую память. В связи с этим начата разработка протеин-Vi полисахаридных конъюгированных вакцин.
Вакцина Ту21а
Живая аттенуированная вакцина, основанная на штамме S.typhi Ту21а, была разработана в начале 1970-х годов методом химического мутагенеза. Уровень защиты четко обусловлен количеством введенных доз и интервалом между введениями.
Если вакцину вводить по схеме 3 дозы с интервалом в 2 дня, протективный иммунитет достигается через 7 дней после введения последней дозы. В эндемичных регионах через каждые три года рекомендуется ревакцинация. Путешественникам, посещающим эндемичные регионы рекомендуется ежегодная ревакцинация.
В настоящее время данных о полевых исследованиях вакцины, подтверждающих ее эффективность при введении детям младше 3 лет, не существует.
Обычно вакцину вводят орально, она представляет собой капсулу в оболочке и разрешена к применению у детей с 6 лет и взрослых.
Протективная эффективность вакцины достигает 62%, а иммунитет после введения последней дозы вакцины сохраняется не менее 7 лет. Испытание, проведенное в Чили, в котором участвовало более 200 000 школьников, показало практический эффект вакцинации данной вакциной. Вакцина Ту-21а, выпускаемая в жидком виде, может применяться у детей, достигших двухлетнего возраста, при этом вакцина в данной форме выпуска более иммуногенна, чем вакцина, выпускаемая в капсулах.
В ходе полевых испытаний, проведенных в Чили на 36 000 пациентах в возрасте 5-19 лет, эффективность вакцины, выпускаемой в жидкой форме, составляла 79% и через 5 лет после иммунизации.
Вакцина Ту21а характеризуется великолепной переносимостью. Вакцину можно применять одновременно с другими вакцинами, включая живые вакцины против полиомиелита, холеры и желтой лихорадки, а также вакцинными комбинациями (вакцина против кори, паротита и краснухи (MMR)).
За три дня до вакцинации и через три дня после введения вакцины противопоказано применение антибиотиков и прогуанила. Действие живой аттенуированной вакцины на плод при вакцинации беременных женщин не изучено. Вакцину Ту21а можно применять для профилактики брюшного тифа у ВИЧ-позитивных пациентов, если количество Т-клеток (CD4) не ниже 200/мм3. Условия хранения вакцины — от +2 до +80С.
В целях разработки более иммуногенных оральных вакцин для профилактики брюшного тифа, помимо Ту21а в настоящее время протестированы или проходят тесты еще несколько аттенуированных штаммов S. typhi.
Инактивированная цельноклеточная вакцина
Первичная иммунизация данной парентеральной вакциной включает в себя введение 2 доз с интервалом в 4 недели, при этом каждые три года рекомендована ревакцинация одной дозой вакцины.
Вакцина до сих пор применяется в некоторых развивающихся странах и стоит сравнительно недорого. При проведении контролируемых исследований инактивированной цельноклеточной вакцины, эффективность ее достигала 51-67%.
Однако в ходе проведения полевых испытаний выяснилось, что введение вакцины вызывало повышение температуры и общие реакции у 9-34% пациентов, а в 2-17% случаев появление реакций приводило к временной нетрудоспособности вакцинируемых. Иногда при введении вакцины возникали анафилактические реакции, но смертельных случаев и реакций, повлекших за собой инвалидность при введении вакцины не наблюдалось.
Позиция ВОЗ в отношении вакцин для профилактики брюшного тифа
Старая инактивированная нагреванием цельноклеточная вакцина не всегда может производиться в соответствии с международными стандартами, в то время, как и парентеральная Vi-полисахаридная вакцина и живая аттенуированная оральная вакцина Ту21а выпускаются с соблюдением гарантированного уровня качества и безопасности.
Соответствующая продолжительность защиты для этих вакцин пока не установлена полностью. В силу высокой реактогенности, инактивированная цельноклеточная вакцина должна быть заменена на менее реактогенные и столь же эффективные вакцины нового поколения. Тем не менее, старая вакцина до сих пор используется в некоторых странах мира по экономическим причинам.
Имеющиеся в настоящее время формы выпуска вакцин для профилактики тифа обеспечивают умеренную эффективность (50-70%) в традиционных целевых группах детей старше 5 лет и молодежи.
При вакцинации детей в возрасте от 3 до 5 лет соответствующая эффективность вакцины недостаточно изучена. Несмотря на то, что считается, что брюшной тиф не представляет серьезной угрозы здоровью детей в первые годы жизни, недавно проведенные исследования показали, что в некоторых эндемичных регионах наивысший процент заболеваемости брюшным тифом приходится на детей в возрасте младше 5 лет.
Если эти данные подтвердятся при исследовании детей в других высокоэндемичных регионах, вакцинация пациентов, входящих в данную возрастную группу может приобрести новое значение, что повлияет на состав будущей вакцины и схему вакцинации.
Кроме того, необходимо проводить исследования, направленные на исследование потенциальных дополнительных эффектов вакцины, так как существующие вакцины индуцируют разные механизмы защиты.
Ни Vi-полисахаридная, ни Ту21а вакцины не разрешены для применения детям младше 2 лет, причем состав данных вакцин исключает саму возможность их применения для вакцинации детей данной возрастной группы в рамках широкомасштабных кампаний по вакцинации.
Несмотря на это, представляется оправданным дальнейшее изучение протективной эффективности зарегистрированных вакцин при применении в данных возрастных группах, пока не появились новые вакцины для профилактики брюшного тифа.
Решения на государственном уровне относительно стратегий контроля за заболеваемостью брюшным тифом должны быть основаны на тщательном анализе заболеваемости в возрастных группах особого риска и на экономическом аспекте мер по контролю заболеваемости.
Иммунизация школьников и молодежи рекомендована в регионах, где бршной тиф представляет серьезную угрозу здоровью в данных возрастных группах, особенно там, где превалируют штаммы S. typhi, устойчивые к действию антибиотиков.
В таких районах иммунизацию против брюшного тифа необходимо проводить до полной остановки передачи S. typhi в результате улучшения социоэкономических условий. В случае необходимости использование вакцин для профилактики брюшного тифа должно быть согласовано с введением вакцин против столбняка и дифтерии.
Для проведения вакцинации в слабоэндемичных странах и для индивидуальной защиты путешественников, посещающих эндемичные регионы, рекомендуется любая из 2 современных вакцин.
Необходимо отметить, что вакцины не обеспечивают полной защиты, поэтому важно продолжать соблюдать меры предосторожности даже после введения вакцины.
