Что такое глициновая энцефалопатия?
Глициновая энцефалопатия (или некетотическая гиперглицинемия, сокр. НКГ) ― это редкое генетическое нарушение обмена веществ, вызванное дефектом в ферментной системе, которая расщепляет аминокислоту глицин, что приводит к накоплению глицина в тканях и жидкостях организма. Есть классическая форма НКГ и вариативная форма НКГ. Также классическая форма подразделяется на тяжелое заболевание или ослабленную (легкую) форму.
Признаки и симптомы
Тяжелая классическая форма глициновой энцефалопатии обычно проявляется в первую неделю жизни низким мышечным тонусом, летаргией, судорогами, комой и апноэ, требующими поддержки искусственной вентиляции легких. Обычно аппарат ИВЛ требуется в течение 10-20 дней, прежде чем апноэ разрешится. Часть людей с тяжелым классическим НКГ умирает в неонатальном периоде, часто из-за отказа от поддержки интенсивной терапии. Все дети с тяжелой классической глициновой энцефалопатией, пережившие неонатальный период, имеют тяжелую задержку в развитии. Большинство людей не достигают вехи, превышающей те, которые достигаются типичным 6-недельным младенцем. Приступы постепенно ухудшаются, и их трудно контролировать. Могут возникнуть трудности с кормлением и ортопедические проблемы. Поддержание дыхательных путей со временем ухудшается из-за низкого мышечного тонуса и часто является причиной смерти.
Ослабленная классическая НКГ может появиться в неонатальном периоде или позже в младенчестве. Проявление в неонатальном периоде напоминает тяжелую классическую НКГ. Те, кто болеют в младенчестве, могут иметь низкий мышечный тонус, вялость и судороги. Люди с ослабленным классическим глициновой энцефалопатией имеют переменный прогресс в развитии. Задержка развития может варьироваться от легкой до сильной. Они часто могут ходить и развивать различные двигательные навыки. У них часто бывает гиперактивность и проблемы с поведением.
Клиническая картина людей с вариативным НКГ быстро меняется. Представление варьируется в зависимости от того, какой ген мутирован, и от самой конкретной мутации. Конкретные симптомы могут включать: проблемы со спастичностью или равновесием, проблемы с глазным нервом (оптическая нейропатия), проблемы с белым веществом головного мозга, сердечная слабость, повышенное сопротивление кровотоку в легких, накопление кислоты в крови, потеря навыков, которых достиг ребенок, или судороги. У большинства детей есть лишь некоторые из этих проблем.
Причины
Классическая глициновая энцефалопатия вызывается генетическими вариантами (мутациями) в генах, которые кодируют компоненты системы ферментов расщепления глицина. Эта ферментная система отвечает за расщепление аминокислоты глицина в организме. Когда он не работает должным образом, глицин накапливается в организме, что приводит к симптомам, связанным с заболеванием.
Ферментная система расщепления глицина состоит из 4 белков, P-белка, кодируемого геном GLDC, H-белка, кодируемого геном GCSH, T-белка, кодируемого геном AMT, и L-белка. Мутации в GLDC или AMT вызывают классический НКГ. У большинства людей с классическим НКГ есть мутации в гене GLDC. В гене GCSH мутаций не выявлено.
У людей с недостаточной ферментативной активностью, но без мутации в GLDC или AMT, есть вариативная форма глициновой энцефалопатии. Вариативную форму болезни вызывают следующие мутации генов: LIAS, BOLA3, GLRX5, NFU1, ISCA2, IBA56, LIPT1 и LIPT2.
Глициновая энцефалопатия наследуется по аутосомно-рецессивному типу наследования, что означает, что для того, чтобы заболеть, у человека должны быть патогенные варианты в обеих копиях причинного гена. Лица с патогенным вариантом только в одной копии гена являются носителями заболевания и сами не затронуты, но потенциально могут иметь больного ребенка, если их партнер также является носителем. Если оба родителя являются носителями НКГ, то с каждой беременностью вероятность того, что ребенок будет поражен НКГ, составляет 1 из 4.
Затронутые группы населения
По прогнозам, заболеваемость НКГ составляет примерно 1: 76 000. Заболевание может возникать у лиц любого происхождения.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих заболеваний могут быть аналогичны симптомам глициновой энцефалопатии (некетотической гиперглицинемии, НКГ). Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:
- Кетотическая гиперглицинемия: пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, изовалерикацидема и дефицит B-кетотиолазы. У этих пациентов повышен уровень глицина из-за вмешательства в систему ферментов расщепления глицина, но клинически они не похожи на НКГ.
- Гиперглицинурия: семейная иминоглицинурия и доброкачественная гиперглицинурия. У этих пациентов повышен уровень глицина в моче.
- Заболевания пиридоксальфосфата, такие как пиридоксальфосфатзависимая энцефалопатия. Болезнь напоминает НКГ, больные могут иметь повышенный уровень глицина. Им не хватает активного витамина B6 (называемого пиридоксальфосфатом), который является необходимым соединением для активности фермента расщепления глицина.
- Преходящий НКГ: у некоторых детей с тяжелой травмой мозга временно повышен уровень глицина. У них нет генетического дефицита в системе ферментов расщепления глицина. Их уровень глицина снижается спонтанно, когда они восстанавливаются после травмы. Гипоксически-ишемическое повреждение — одна из наиболее частых причин этого.
При обследовании новорожденных у некоторых детей был выявлен очень повышенный уровень глицина в крови. У них нет симптомов. У них нет дефицита активности фермента расщепления глицина или мутации в GLDC или AMT. Они остаются бессимптомными. Причина этого явления в настоящее время неизвестна.
Диагностика
При диагностике глициновой энцефалопатии исследуются уровни спинномозговой жидкости (СМЖ) и уровни глицина в плазме. Недостаточная активность фермента вызывает повышенный уровень глицина в плазме и спинномозговой жидкости, а также повышенное соотношение глицина в спинномозговой жидкости и плазме. Высокий уровень глицина в плазме и моче не является исключительным признаком заболевания. Повышенный уровень глицина в спинномозговой жидкости является сильным признаком глициновой энцефалопатии, однако загрязнение спинномозговой жидкости кровью или сывороткой может вызвать ложное повышение глицина в спинномозговой жидкости. Глицин в спинномозговой жидкости является предпочтительным диагностическим тестом. Молекулярный анализ — отличный подтверждающий тест. С помощью секвенирования и анализа делеций/дупликаций обнаруживается 98% аллелей. МРТ головного мозга также может быть полезна, потому что у людей с НКГ наблюдается определенный паттерн изменений.
Пренатальная диагностика также доступна, когда известны семейные мутации.
Стандартные методы лечения
Лечения глициновой энцефалопатии не существует. Однако есть методы лечения, которые могут улучшить симптомы.
Бензоат натрия используется для снижения уровня глицина в сыворотке крови. Бензоат связывается с глицином в организме с образованием гиппурата, который выводится с мочой. Эта процедура уменьшает судороги и повышает внимательность. Уровни глицина в плазме необходимо тщательно контролировать, чтобы убедиться, что бензоат натрия находится на эффективном и нетоксичном уровне.
Декстрометорфан обычно используется для уменьшения судорог и повышения внимания. Декстрометорфан связывается с рецепторами NMDA в головном мозге. Эти рецепторы чрезмерно стимулируются у больных с НКГ из-за повышенного уровня глицина в головном мозге. Глутамат — это нейромедиатор, который преимущественно связывается с этими рецепторами. Декстрометорфан связывается с рецепторами NMDA, блокируя связывание глутамата с рецептором. Кетамин — еще один блокатор рецепторов NMDA, который также используется. У пациентов с ослабленной формой НКГ использование декстрометорфана может помочь с вниманием и хореей, а при раннем лечении вместе с бензоатом может улучшить развитие и судороги.
Ведение приступов у людей с тяжелым классическим НКГ затруднено и обычно требует применения нескольких противосудорожных препаратов. Вальпроат не рекомендуется пациентам с глициновой энцефалопатией, поскольку он ингибирует активность фермента остаточного расщепления глицина. Вигабатрин следует применять редко, поскольку у многих детей с НКГ наблюдались побочные реакции на него.
Прогноз
Прогноз зависит от тяжести заболевания. Большинство пациентов с неонатальными или младенческими формами имеют тяжелый исход. При неонатальной форме ранняя смерть иногда наступает из-за апноэ. Прогноз при атипичных случаях варьируется.
