Что такое злокачественная гипертермия?
Злокачественная гипертермия (ЗГ) — это наследственное заболевание скелетных мышц, которое предрасполагает восприимчивых людей к опасной для жизни неблагоприятной реакции (молниеносный криз ЗГ) при воздействии сильнодействующих летучих анестетиков (галотан, изофлуран, севофлуран, десфлуран и т.д.) и скелетного мышечного релаксанта сукцинилхолина.
Анестезирующие препараты запускают неконтролируемое высвобождение кальция (Ca2+) из саркоплазматического ретикулума (СР) через рианодиновый рецептор (RYR1), вызывая быстрое и устойчивое повышение уровня миоплазматического Ca2+. Высокий внутриклеточный Ca2+ активирует насосы Ca2+ в СР и сарколемму, чтобы повторно захватить кальций в СР или транспортировать его во внеклеточное пространство соответственно. Энергетические затраты на восстановление клеточного контроля Ca2+ вызывают потребность в АТФ, который, в свою очередь, производит тепло. Нарушается целостность мышечной мембраны, что приводит к гиперкалиемии и рабдомиолизу. Если не проводить немедленного лечения, отменяя анестетик и вводя дантролен, смертность может превышать 70%. У некоторых людей криз злокачественной гипертермии при отсутствии анестетиков может быть вызвана стрессом, физическими упражнениями и высоким уровнем температура окружающей среды.
Признаки и симптомы
Злокачественная гипертермия характеризуется гиперметаболизмом, который вызывает накопление избыточного тепла (гипертермию), повышенным поглощением кислорода и продукцией углекислого газа, а также гиперкалиемией и ацидозом с гиперлактемией. Ригидность (жесткость) скелетных мышц может быть либо локализована в жевательной мышце, либо генерализована. Повреждение мышц отражается в повышении уровня креатинкиназы, калия, кальция и фосфата в сыворотке. Часто встречается рабдомиолиз с миоглобинурией и миоглобинемие. Время наступления после индукции общей анестезии может варьироваться от минут до часов, и ранее пациенты, возможно, уже подвергались воздействию анестетиков без осложнений.
Причины
Криз злокачественной гипертермии (ЗГ) наследуется как аутосомно-доминантный признак с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессией. Доминантные генетические расстройства возникают, когда только одна копия ненормального гена необходима для того, чтобы вызвать конкретное заболевание. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или может быть результатом новой мутации (изменения гена) у пострадавшего человека. Риск передачи ненормального гена от пострадавшего родителя к потомству составляет 50% при каждой беременности. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Молекулярно-генетические исследования на людях установили ген канала высвобождения рианодинового рецептора типа 1 (RYR1) на хромосоме 19 (19q13.1) в качестве основного локуса для ЗГ. В ряде исследований, проведенных в разных популяциях, сообщалось, что мутации в гене RYR1 составляют приблизительно 50% случаев ЗГ, в то время как 1% случаев ЗГ были связаны с геном CACNA1S, расположенным в хромосоме 1 (1q32) (кодирующим субъединицу a1 управляемый напряжением дигидропиридиновый рецептор (DHPR)). В настоящее время в гене RYR1 были идентифицированы более 400 различных вариантов мутаций (открытая вариационная база данных Leiden). Только 31 мутаций были функционально охарактеризованы и отвечают всем требованиям для включения в европейскую группу по изучению ЗГ (англ. European MH Group (EMHG)), вызывающих злокачественную гипертермию.
Затронутые группы населения
Заболеваемость ЗГ во время общей анестезии оценивается от 1/4200 (подозрение на ЗГ) до 1/250000 (молниеносный криз ЗГ). Опубликованные отчеты, вероятно, недооценивают истинную заболеваемость из-за сложности определения умеренных случаев ЗГ. В последнее десятилетие два независимых исследования оценили заболеваемость вариантами RYR1 в общей популяции от 1 на 2000 до 1 на 3000 человек.Более поздние экзомальные исследования позволяют предположить, что частота вариантов RYR1 может быть выше.
Демографические данные о распределении пациентов по возрасту и полу, направленных для проведения обследования, свидетельствуют о том, что 68% из них — мужчины и 32% — женщины. Острый ЗГ распространен по всему миру и затрагивает все этнические группы, при этом средний возраст составляет 21-23 года.
Близкие по симптомам расстройства
Злокачественная гипертермия ассоциируется с другими миопатиями, такими как болезнь центрального стержня (БЦС), многостержневая миопатия и немалиновая миопатия, а также тяжелый рабдомиолиз и тепловое расстройство.
- МИОПАТИИ, СВЯЗАННЫЕ С МУТАЦИЯМИ В ГЕНЕ RYR1: Все большее число врожденных миопатий связано с высокопроникающими доминантными и рецессивными мутациями в гене RYR1. Врожденные миопатии представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу наследственных мышечных расстройств, характеризующихся детским началом. мышечной слабостью и гистопатологической особенностью, включающие: центральные стержни, тела немалинов и центральные ядра. Недавние исследования показывают, что у >50% пациентов с врожденными миопатиями наблюдались мутации RYR1. Эти миопатии включают немалиновую миопатию, диспропорцию врожденного типа волокон и сердечную миопатию, которые включают в себя болезнь центрального стержня и многостержневенную миопатию. Хотя врожденные миопатии являются рецессивными расстройства, большинство пациентов с болезнью центрального стержня несут доминантные мутации в гене RYR1.
- ТЕПЛОВОЕ РАССТРОЙСТВО, РАБДОМИОЛИЗ И ЗГ: Подгруппа людей, восприимчивых к злокачественной гипертермии, могут развить симптомы, связанные с ЗГ, в сочетании с физическими нагрузками и/или воздействием тепла окружающей среды. Имеются многочисленные сообщения об известных пациентах, восприимчивых к ЗГ, у которых развился летальный или почти смертельный гиперметаболический криз в связи с физической нагрузкой и/или воздействием тепла. Давно известно, что у восприимчивых к МЗ свиней будут развиваться гиперметаболические кризы при воздействии летучих анестетиков, физических упражнений или жары. Кроме того, пациенты, восприимчивые к ЗГ, в настоящее время выявляются не через воздействие летучих анестетиков, а через необъяснимую непереносимость тепла или вызванный физическими упражнениями рабдомиолиз. Европейское исследование 12 испытуемых с необъяснимым напряженным рабдомиолизом показало, что 10 пациентов восприимчивы к ЗГ в результате тестирования мышечных контрактур. У трех из 10 ЗГ восприимчивых субъектов были обнаружены мутации гена RYR1. Хотя некогда существовали сомнения, сейчас с готовностью признается, что у некоторых людей проявляются бодрствующие ЗГ-подобные кризы, и что рабдомиолиз при физической нагрузке может быть частым симптомом.
Диагностика
Многие люди с злокачественной гипертермией в остальном не испытывают каких либо проблем. Таким образом, выявление этих лиц до того, как им будет дан общий наркоз, затруднено. Семейный анамнез расстройства важен, так же как и история любых неблагоприятных метаболических реакций на анестезию. Окончательный диагноз восприимчивости к ЗГ ставится с помощью галотан-кофеинового контрактурного теста (ГККТ), проведенного на биопсии мышцы ног. Эти тесты основаны на дифференциальной сократительной реакции нормальной и ЗГ мышц на галотан и кофеин. Тест инвазивен, требуют мышечной биопсии и может проводиться только в специализированных диагностических центрах по ЗГ.
Стандартные методы лечения
Успешное лечение эпизода злокачественной гипертермии включает быстрое прекращение действия анестетика, охлаждение и введение мышечного релаксанта дантролена внутривенно. Дантролен ингибирует канал высвобождения кальция в скелетных мышцах, не влияя на нервно-мышечную передачу, и эффективен как для профилактики, так и для лечения молниеносного криза ЗГ. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,4 мг/кг внутривенно, с дополнительными приращениями, необходимыми для острого эпизода.
В России дантролен не используется, так как препарат не зарегистрирован здравоохранительными службами РФ.
Прогноз
Если криз ЗГ лечится на ранних стадиях процесса, можно ожидать полного выздоровления. Однако может произойти полиорганная недостаточность и смерть, и в год в США регистрируются несколько случаем смерти, в России их куда больше. До одобрения дантролена управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в конце 1970-х годов для применения при лечении ЗГ смертность от острой реакции ЗГ в США была выше 70%. В настоящее время смертность от острой ЗГ составляет менее 5%. В России мышечный релаксант дантролен не используется, так как он не зарегистрирован здравоохранительными службами РФ.
