Синдром Драве

Что такое синдром Драве?

Синдром Драве (СД) — это тяжелая форма эпилепсии, характеризующаяся частыми длительными припадками, часто вызываемыми высокой температурой тела (гипертермия), задержкой развития, нарушением речи, атаксией, гипотонией, нарушениями сна и другими проблемами со здоровьем. Считается, что СД находится в тяжелом конце спектра расстройств, связанных с изменениями (мутациями) в генах ионного канала натрия. Канал ионов натрия представляет собой стробированную пористую структуру в клеточной мембране, регулирующей движение ионов натрия внутрь и из клетки, помогая распространять электрические сигналы вдоль нейронов. Ионные каналы натрия являются критическими компонентами любой ткани, требующей электрических сигналов, включая мозг и сердце.

Более 80% пациентов с синдромом Драве имеют мутацию в гене SCN1A, но не все мутации SCN1A приводят к синдрому Драве. СД считается эпилептической энцефалопатией или судорожным расстройством. СД появляется в течение первого года жизни у здорового ребенка, обычно с генерализованным тоническим клоническим или гемиклоническим приступом, который часто длится (> 5 минут). Эпилептический статус или припадок, длящийся более 5 минут, а иногда и 30 минут или более, является обычным явлением, особенно в первые годы, и требует неотложного медицинского вмешательства. Дополнительные виды припадков, в том числе миоклонические, атипичные и сложные парциальные припадки появляются в возрасте до 5 лет

ЭЭГ, визуализация и развитие обычно сначала нормальны, но на 2 и 3 годах жизни часто появляются аномальные ЭЭГ и задержки развития. Задержка может варьироваться от легкой (редкой) до средней/тяжелой (обычной), и большинству взрослых пациентов нужны лица, которые будут осуществлять за ними уход.

Несогласованность (атаксия) и низкий мышечный тонус (гипотония) часто проявляются в ранние годы и остаются характерными для синдрома на протяжении всей жизни. Со временем может ухудшаться походка, что приводит к снижению подвижности в подростковом возрасте. Задержка речи часто наблюдается в возрасте до 2 лет. Рекомендуются физическая, профессиональная и логопедическая терапия. Другие общие особенности и проблемы со здоровьем включают поведенческие проблемы, проблемы роста и питания, а также нарушения вегетативной нервной системы, которая регулирует такие вещи, как температура тела и потоотделение.

Смертность повышена при синдроме Драве выше, чем в общей популяции больных эпилепсией. Оценки смертности колеблются от 15% до 20% в зрелом возрасте. Синдром внезапной смерти при эпилепсии (СВСЭП) является наиболее распространенной причиной смерти и обычно происходит во время сна. Второй наиболее распространенной причиной смерти является эпилептический статус (эпистатус) и осложнения от эпистатуса.

Другие состояния, предположительно присутствующие в спектре расстройств, связанных с геном SCN1A, включают (в порядке возрастания степени тяжести):

• Фебрильные судороги (ФС);
• Фебрильные судороги плюс (ФС+);
• Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (ГЭФС+);
• Непереносимая детская эпилепсия с генерализованными тоническими клоническими приступами (НДЭ-ГТКП);
• Синдром Драве (СД).

Признаки и симптомы

Средний возраст начала приступов составляет 5,2 месяца с диапазоном от 1 до 18 месяцев, но чаще всего до 12 месяцев. Первый приступ часто длится, либо с генерализованным тоническим клоническим или полуклоническим изменением, и может быть связан с лихорадкой. Короткие судороги также могут возникнуть. Гипертермия или перегревание являются распространенным спусковым механизмом при СД, и пациенты проявляют повышенную чувствительность к теплым ваннам, лихорадке, нагрузкам и другим формам повышения температуры.

Миоклонические припадки, когда они возникают, обычно наблюдаются к возрасту 2 лет, но для постановки диагноза они не требуются. Фокусирующие судороги без судорожного статуса с нарушением осознания и приступы атипичного отсутствия обычно возникают через 2 года. Типичные судороги отсутствия и эпилептические спазмы необычны. Первоначальная ЭЭГ, КТ, МРТ и спинномозговой пункции часто бывают нормальными, хотя фоновое замедление может быть очевидным, если выполняется после приступа. Последующие ЭЭГ могут демонстрировать диффузное замедление и/или генерализованные разряды, в то время как другие изображения остаются нормальными. МРТ может показать легкую генерализованную атрофию или склероз гиппокампа в более позднем возрасте. Развитие обычно идет в течение первого года, но задержка часто появляется во 2-м и 3-м годах жизни и обычно проявляется в возрасте 18-60 месяцев.

У детей старшего возраста и у взрослых судороги сохраняются, хотя эпилептический статус со временем становится менее частым. Очевидны:

• задержка развития;
• нарушение речи;
• гипотония;
• отсутствие координации;
• нарушение подвижности.

Любой пациент с клинической историей, предполагающей СД, должен пройти генетическое тестирование на SCN1A и/или другие гены, связанные с эпилепсией. Присутствие мутации SCN1A может помочь подтвердить диагноз, но одного наличия мутации недостаточно для постановки диагноза, а также отсутствие мутации не исключает диагноз. Большинство экспертов считают, что ребенок с двумя или более длительными генерализованными тоническими клоническими или гемиклоническими приступами с или без лихорадки до 12 месяцев должен пройти генетическое тестирование.

Причины (этиология)

Синдром Драве связан с мутацией в гене SCN1A в 80-90% случаев. Усовершенствованное генетическое тестирование, включая дублирование, удаление и идентификацию мозаицизма, продолжает увеличивать этот процент. Миссенс (40%), нонсенс (20%), сдвиг кадров (20%), дупликации/делеции (7%) и мутации места сплайсинга (10%) были связаны с синдромом Драве.

Более легкие проявления (фенотипы) состояний, связанных с SCN1A, чаще связаны с ошибочными мутациями, но ни тип мутации, ни местоположение на гене не соответствуют клинической тяжести СД.

90% мутаций, по-видимому, являются новыми для ребенка и не унаследованы от родителя. В документированных случаях унаследованных мутаций SCN1A родитель имеет более легкую форму эпилепсии или неврологические симптомы отсутствуют, тогда как у ребенка проявляется СД. Усовершенствованное тестирование обнаружило мозаичные мутации у родителей, которые ранее дали отрицательный результат на SCN1A мутации. Мозаизм — это состояние, при котором некоторые клетки человека генетически отличаются от других клеток этого человека. Это может произойти вскоре после оплодотворения, когда отдельная клетка в скоплении клеток подвергается спонтанной мутации. Только клетки, происходящие из этой мутированной клетки, будут нести мутацию: немутантные клетки будут давать здоровые клетки, и, таким образом, развитый индивидуум может иметь слегка различную структуру своих клеток.

Риск рецидива составляет 50% в семьях с наследственными мутациями SCN1A. Из-за выявления мозаицизма и возможности мутаций в яйцеклетках или сперматозоидах (мутации зародышевой линии) риск рецидива даже для явно новых мутаций повышен по сравнению с обычным населением, и поэтому рекомендуется генетическое консультирование.

Другие гены связанные с СД, включая SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 и SCN1B, но клиническая картина в этих случаях часто несколько нетипична для синдрома.

Затронутые группы населения

Синдром Драве поражает приблизительно 1: 15 700 человек, или 0,0064% населения. Приблизительно 80-90% из них, или 1: 20,900 человек, имеют как мутацию SCN1A, так и клинический диагноз СД. Она составляет примерно 0,17% всех эпилепсий.

Близкие расстройства

Пациенты с синдромом Драве могут быть неправильно диагностированы с миоклонической атонической эпилепсией, синдромом Леннокса-Гасто, миоклонической эпилепсией младенчества, генетической эпилепсией с фебрильными приступами плюс, атипичными фебрильными приступами и митохондриальными нарушениями.

Кроме того, у некоторых детей может быть диагностирована фокальная эпилепсия. И наоборот, у пациентов с миоклонической атонической эпилепсией, миоклонической эпилепсией младенчества и связанной с PCDH19 эпилепсией может быть неправильно диагностирован синдром Драве.

Тщательное изучение истории болезни и характерного прогрессирования синдрома Драве важно для постановки дифференциального диагноза.

Несколько генов, включая SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 и SCN1B, были зарегистрированы у пациентов с СД, которые дали отрицательный результат на мутации SCN1A. Тем не менее, клиническая картина в большинстве этих случаев нетипична для СД.

Диагностика

Синдром Драве — это клинический диагноз. Презентация является уникальной характеристикой и, согласно консенсусу североамериканских неврологов с опытом работы с СД в 2017 году, включает в себя:

• Типичное начало от 1 до 18 месяцев, чаще всего <12 месяцев, в среднем 5,2.
• Рецидивирующие генерализованные тонико-клонические или гемиконвульсивные припадки, часто продолжительные, но могут быть непродолжительными.
• Миоклонические припадки, появляющиеся к возрасту 2 года, сопровождаемые статусом обтекания, очаговыми припадками с нарушенной осведомленностью и нетипичными приступами отсутствия.
• Гипертермия вызывает приступы у большинства пациентов (из-за болезни, вакцинации, теплых ванн, физических нагрузок и т.д.). Другие факторы могут включать визуальные особенности или фоточувствительность, прием пищи и испражнения.
• Нормальное развитие, неврологический осмотр, МРТ и нормальные или неспецифические результаты ЭЭГ в начале.

У детей старшего возраста и взрослых:

• Постоянные припадки, которые могут продолжаться или не продолжаться. Эпилептический статус становится менее частым со временем и может не проявляться в зрелом возрасте.
• Гипертермия как триггерный приступ может уменьшаться с возрастом пациента.
• Обострение судорог с применением натриевых каналов.
• Интеллектуальная инвалидность проявляется к 18-60 месяцам.
• Крадущаяся походка, гипотония, нарушение координации движений и нарушение ловкости.
• МРТ может быть нормальной или проявлять легкую генерализованную атрофию и/или склероз гиппокампа.
• ЭЭГ может демонстрировать диффузное замедление фона с многофокальными и/или генерализованными межжелудочковыми разрядами.

Стандартные методы лечения

Хотя нет никакого лечения синдрома Драве, есть методы лечения направленные на уменьшение судорог. Препараты против эпилептических припадков первой линии включают Клобазам и Вальпроевую кислоту. Лечение второй линии включает в себя Диакомит, Топирамат и кетогенную диету. Лечение третьей линии включает Клоназепам, Леветирацетам, Зонисамид, Этосуксимид и стимулятор блуждающего нерва.

В 2018 году Эпидиолекс был одобрен для лечения приступов, связанных с синдромом Драве, у пациентов в возрасте двух лет и старше. Это первый одобренный FDA для лечения синдрома Драве.

Также в 2018 году Диакомит был одобрен для лечения приступов, связанных с синдромом Драве, у пациентов в возрасте двух лет и старше, которые также принимают клобазам. Диакомит производится компанией Biocodex.

Лекарства, которые НЕ СЛЕДУЕТ использовать при СД, включают блокаторы натриевых каналов, такие как карбамазепин (тегретол), окскарбазепин (трилептал), ламотриджин (ламиктал), вигабатрин (сабрил), руфинамид (банзел), фенитоин (дилантин), фосфенистин) цефосфенитин. Обратите внимание, что фенитоин и фосфенитоин следует избегать в качестве ежедневных лекарств, но их эффективность в неотложной терапии эпилептического статуса неясна.

Эпилептический статус часто встречается у пациентов с СД, и лица, обеспечивающие уход, должны быть обучены назначению лекарств на дому для прекращения длительных приступов. Часто используются ректальный диазепам и буккальный (через рот) или интраназальный (через нос) мидазолам.

Прогноз

По мере взросления детей с синдромом Драве их когнитивные функции стабилизируются. Степень умственной отсталости варьируется от легкой до глубокой, однако большинство подростков и взрослых с синдромом Драве зависят от лиц, осуществляющих уход. Аномалии походки, кажется, ухудшаются в подростковом возрасте. Приступы имеют тенденцию уменьшаться в количестве и продолжительности с возрастом. Люди с синдромом Драве имеют более высокий риск внезапной смерти, чем население в целом, но этот риск все еще низок.