Остеопетроз (мраморная болезнь)

Что такое остеопетроз?

Остеопетроз (также известен под названием «мраморная болезнь», болезнь Альберс-Шенберга) — это описательный термин для группы редких наследственных болезней скелета, характеризующихся повышенной плотностью костей из-за дефекта реабсорбции костной ткани клетками, называемыми остеокластами. Это приводит к аккумуляции костей с дефектной архитектурой, что делает их хрупкими и склонными к переломам. Хотя симптомы могут изначально не проявляться у людей с легкими формами мраморной болезни, тривиальные травмы могут вызвать переломы костей из-за их хрупкости. Ранняя диагностика важна при наиболее тяжелых формах этих расстройств, поскольку они вызывают необратимые осложнения и могут лечиться трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Существует три типа остеопетроза, классифицируемых по типу наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и X-сцепленный рецессивный. Аутосомно-доминантная форма является наиболее распространенной: обычно у пациентов наблюдаются легкие симптомы, которые проявляются в позднем детстве и во взрослом возрасте. Аутосомно-рецессивная форма, также называемая злокачественным инфантильным типом, проявляется вскоре после рождения и часто сокращает продолжительность жизни. Наконец, Х-сцепленная форма остеопетроза встречается крайне редко, и сообщается лишь о нескольких случаях. Также существует промежуточный тип остеопетроза, включающий как легкие аутосомно-рецессивные формы, так и доминантные с ранним и тяжелым проявлением.

Остеопетроз был впервые обнаружен рентгенологом Альберс-Шенбергом в 1904 году.

Признаки и симптомы

Остеопетроз характеризуется чрезмерной плотностью костей по всему телу. Симптомы включают переломы, низкую продукцию клеток крови и потерю функции черепных нервов, вызывающую слепоту, глухоту и/или паралич лицевого нерва. У больных могут возникать частые инфекции зубов и костей челюсти.

— Остеопетроз, аутосомно-рецессивный; злокачественный детский тип.

Самый тяжелый тип остеопетроза, злокачественный детский тип, проявляется с рождения и, если его не лечить, может привести к смерти в течение первого десятилетия жизни. Симптомы различаются в зависимости от точного изменения гена (мутации). У больных может быть аномально большая голова (макроцефалия). У них также может быть гидроцефалия, характеризующаяся подавлением нормального потока спинномозговой жидкости (СМЖ) внутри и аномальным расширением (дилатацией) церебральных пространств головного мозга (желудочков), вызывая накопление СМЖ в черепе и потенциально повышающее давление на ткани головного мозга. Симптомы, влияющие на глаза, могут включать:

• истощение (атрофию) сетчатки;
• широко расставленные глаза (гипертелоризм);
• смещение глазного яблока вперед (экзофтальм);
• косоглазие;
• непроизвольные ритмические движения глаз (нистагм);
• слепоту.

Другие симптомы, связанные со злокачественной детской мраморной болезнью, включают потерю слуха, аномально маленькую челюсть (микрогнатия), хроническое воспаление слизистых оболочек носа (ринит), трудности с приемом пищи и/или задержку роста. У некоторых затронутых людей наблюдается задержка в приобретении навыков, требующих координации мышц и произвольных движений (задержка психомоторного развития). У некоторых больных может наблюдаться задержка развития зубов или тяжелый кариес. Кроме того, наблюдаются:

• аномальное увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия);
• аномальное затвердение некоторых костей (остеосклероз);
• переломы, как правило, ребер и длинных костей;
• воспаление поясничных позвонков (остеомиелит);
• повышенная плотность костей черепа (гиперостоз черепа), приводящая к сдавлению нервов;
• повышенное давление внутри черепа.

У пациентов также могут возникать судороги из-за низкого уровня кальция в крови. В редких вариантах злокачественного остеопетроза у младенцев могут проявляться симптомы тяжелой нейродегенерации (потерей структуры или функции нейронов).

Некоторые больные со злокачественным инфантильным типом остеопетроза также могут испытывать последствия сокращения пространства костного мозга: выраженный дефицит всех типов клеток крови (панцитопения), образование и развитие клеток крови вне костного мозга, например, в селезенке и печени (экстрамедуллярный гемопоэз) и возникновение миелоидной ткани в экстрамедуллярных участках (миелоидная метаплазия). Это может привести к частым инфекциям, таким как пневмония и инфекции мочевыводящих путей. У больных также может наблюдаться низкий уровень железа в эритроцитах (анемия) из-за уменьшения пространства костного мозга и увеличения разрушения эритроцитов из-за увеличения селезенки. Следует отметить, что гематологические дефекты обычно предшествуют неврологическим.

— Остеопетроз, аутосомно-доминантный; взрослый тип.

Более легкая форма остеопетроза, взрослый тип, обычно диагностируется в позднем детстве или в зрелом возрасте. Преобладают костные симптомы, включая остеосклероз, переломы после минимальной травмы (обычно ребер и длинных костей), остеомиелит (особенно челюсти) и гиперостоз черепа. В некоторых случаях у пораженных людей могут быть мешочки, заполненные гноем, в тканях вокруг зубов (зубной абсцесс). Во многих случаях симптомы могут отсутствовать.

У больных также может развиться ринит, гепатоспленомегалия, анемия и экстрамедуллярный гемопоэз.

— Остеопетроз, промежуточный аутосомно-рецессивный.

Промежуточный тип обычно встречается у детей и может быть унаследован как аутосомно-рецессивный или аутосомно-доминантный признак. Степень тяжести заболевания варьирует. Симптомы могут включать:

• аномальное затвердевание некоторых костей;
• переломы;
• остеомиелит, особенно нижней челюсти;
• аномально близко расположенные колени;
• аномально широкие лодыжки;
• гиперостоз черепа.

Симптомы промежуточного типа остеопетроза могут также включать постепенное ухудшение работы глазных нервов (атрофия зрительного нерва), потерю зрения, мышечную слабость и ринит. У некоторых пораженных людей может наблюдаться патологическое выпячивание нижней челюсти (нижнечелюстной прогнатизм), патологии зубов, молочная ретенция, деформация коронки зуба, кариес зубов и паралич лицевого нерва. Другие симптомы включают гепатоспленомегалию, анемию, снижение уровня тромбоцитов в циркулирующей крови (тромбоцитопения), панцитопению и экстрамедуллярный гемопоэз.

— Х-сцепленный рецессивный остеопетроз.

Х-сцепленный остеопетроз чрезвычайно редок, но тяжел, и во всем мире зарегистрировано лишь несколько случаев. Помимо классических симптомов, связанных с остеопетрозом, он связан с иммунодефицитом, локализованной задержкой жидкости и отеком тканей (лимфедема), а также с патологиями волос, кожи, ногтей и потовых желез (эктодермальная дисплазия).

Причины

Остеопетроз может быть унаследован по аутосомно-доминантному или рецессивному типу, и очень редко по Х-сцепленному рецессивному типу. Основной дефект реабсорбции кости — это недостаточное производство или нарушение функции клеток, называемых остеокластами. Эти клетки отвечают за резорбцию костной ткани и помогают поддерживать здоровье костей, что зависит от баланса между резорбцией костной ткани (остеокластами) и образованием кости (другими специализированными клетками, называемыми остеобластами). Человеческий скелет полностью регенерируется каждые 10 лет. В этом контексте остеокласты необходимы для обновления костей (замены старой кости новой), ремоделирования кости, а также восстановления микротрещин.

Человеческие черты, включая классические генетические заболевания, являются продуктом взаимодействия двух генов для данного состояния, один из которых получается от отца, а другой — от матери

Взрослый тип остеопетроза наследуется как аутосомно-доминантный генетический признак. Доминирующие генетические нарушения возникают, когда только одной мутированной копии гена достаточно, чтобы вызвать конкретное заболевание. Мутировавшая копия гена может быть унаследована от любого из родителей или может быть результатом мутационного события, произошедшего непосредственно у пораженного человека. Риск передачи аномальной копии гена от пораженного родителя потомству составляет 50% при каждой беременности. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Злокачественный детский остеопетроз наследуется как аутосомно-рецессивный генетический признак. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует две аномальные копии гена, по одной от каждого родителя. Если человек получает одну нормальную и одну ненормальную копию гена заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать патологическую копию одного и того же гена и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка-носителя, как и родителей, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальную копию гена от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Х-сцепленная форма остеопетроза рецессивна и встречается крайне редко. Х-сцепленные рецессивные заболевания вызываются аномальным геном на Х-хромосоме и проявляются в основном у мужчин. Женщины, у которых есть патологическая копия гена, присутствующая на одной из их X-хромосом, являются носителями этого заболевания: они обычно не проявляют симптомов, потому что у женщин есть две X-хромосомы. У мужчин есть одна Х-хромосома, унаследованная от их матери, и если мужчина унаследует Х-хромосому, содержащую аномальный (патологический) ген, у него разовьется болезнь. Женщины-носительницы Х-сцепленного рецессивного расстройства имеют 25% риск при каждой беременности иметь дочь-носительницу, как и они сами, 25% вероятность иметь дочь, не являющуюся носительницей болезни, 25% риск иметь сына, пораженного заболеванием и 25% вероятность иметь здорового сына.

Промежуточный тип остеопетроза может быть унаследован как аутосомно-рецессивный или аутосомно-доминантный генетический признак.

Затронутые группы населения

В общей популяции 1 из 250 000 человек рождается с злокачественным детским остеопетрозом. Более высокие показатели были обнаружены в отдельных регионах Коста-Рики, Ближнего Востока, Швеции и России. Мужчины и женщины страдают в равном количестве.

Взрослый тип остеопетроза поражает примерно 1 из 20 000 человек. Мужчины и женщины страдают в равном количестве.

Х-сцепленная форма остеопетроза поражает преимущественно мужчин из-за способа наследования мутации. Из-за редкости случаев популяционных исследований нет.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы остеопетроза. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:

• Мелореостоз — редкое заболевание, возникающее в результате неправильного развития внешнего слоя кости (коры), который становится гиперплотным и расширенным. Также влияет на окружающие мягкие ткани. Мелореостоз характеризуется деформацией одной или нескольких конечностей с болью и ограничением движений пораженной конечности. Обычно возникает спорадически.
• Остеопойкилоз, также известный как врожденная пятнистая множественная остеопатия, представляет собой редкое заболевание, которое может возникать в сочетании с мелореостозом. Обычно при рентгенологическом исследовании можно обнаружить остеопойкилоз без видимых симптомов. Диагноз обычно ставится в возрасте от 15 до 60 лет. Пятнистые тени появляются на рентгеновских снимках костей запястья и голеностопного сустава, костей пальцев рук или ног, длинных костей, таза, черепа и/или ребер. Эти пятна меньше одного сантиметра в диаметре и обычно имеют одинаковую плотность. Узелки роста костей могут увеличиваться или уменьшаться и исчезать. Остеопойкилоз может передаваться по аутосомно-доминантному генетическому типу; спорадические формы тоже существуют.
• Несовершенный остеогенез или болезнь «хрустального человека» — это группа наследственных заболеваний соединительной ткани, характеризующихся необычной хрупкостью костей и склонностью к переломам. Традиционно болезнь различают в двух формах: несовершенный остеогенез, проявляющийся при рождении, и поздний остеогенез, который обычно проявляется в раннем детстве более легкими симптомами. Однако важно отметить, что в настоящее время есть 17 форм несовершенного остеогенеза различающихся по различным генетическим и клиническим данным.
• Остеопетроз с почечным канальцевым ацидозом, также известный как дефицит карбоангидразы II типа и синдром Гибо-Ванселя, представляет собой редкое наследственное заболевание, характеризующееся множественными переломами в течение первых лет жизни. У пораженных младенцев наблюдается аномальное накопление кислоты в организме (метаболический ацидоз), в том числе в трубках почек (почечный канальцевый ацидоз). Физические признаки, связанные с заболеванием, включают низкий рост, остеосклероз, гепатоспленомегалию, неправильное соединение верхних и нижних зубов (неправильный прикус), гиперостоз черепа и/или анемию. Некоторые затронутые дети могут иметь умственную отсталость и церебральные кальцификации. Остеопетроз с ацидозом почечных канальцев наследуется как аутосомно-рецессивный признак.

Диагностика

Диагноз остеопетроза основывается на тщательной клинической оценке, подробном анамнезе пациента и различных специализированных тестах, таких как рентгенография и измерение плотности костной массы, которая увеличивается. Рентгенография скелета очень специфична и считается достаточной для постановки диагноза. Биохимические данные, такие как повышенная концентрация изофермента креатинкиназы ВВ и тартрат-устойчивой кислой фосфатазы (TRAP), также могут помочь в постановке диагноза.

—​ Клиническое тестирование и обследование.

Генетическое тестирование может выявить мутацию более чем в 90% случаев: оно может выявить формы остеопетроза с уникальными клиническими ассоциациями или осложнениями и определить план лечения. Биопсия кости иногда выполняется для подтверждения диагноза, но обычно не проводится, поскольку это инвазивная процедура с немалыми рисками.

После постановки диагноза необходимо сделать следующие анализы крови: кальций в сыворотке крови, паратиреоидный гормон, фосфор, креатинин, 25-гидроксивитамин D, полный анализ крови с дифференциалом, изоферменты креатинкиназы (в частности, изофермент BB креатинкиназы) и лактатдегидрогеназа. Анализ этих веществ позволят определить потребность в добавках и направлении к специалистам. Необходимо провести базовую магнитно-резонансную томографию головного мозга для оценки поражения черепных нервов, гидроцефалии и сосудистых аномалий.

Пострадавшие люди должны регулярно проходить обследование у офтальмолога на предмет вовлечения зрительного нерва и пользоваться междисциплинарным подходом, включающим эндокринологию, офтальмологию, генетику и стоматологию, при участии специалистов в области ортопедии, оториноларингологии, неврологии, нейрохирургии, нефрологии, инфекционных болезней и гематологии, по мере необходимости.

Теоретически возможна пренатальная диагностика в семьях, в которых выявлена ​​генетическая мутация.

Стандартные методы лечения

В настоящее время единственным лекарством от аутосомно-рецессивного злокачественного детского остеопетроза является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) для конкретных случаев. Это позволяет восстановить резорбцию костной ткани остеокластами донорского происхождения. Однако для определения целесообразности ТГСК важны генетические исследования, поскольку определенные специфические мутации не принесут пользы от трансплантата (те, что в гене RANKL); кроме того, у некоторых пациентов (все с мутациями в гене OSTM1 и некоторые из пациентов с двумя мутациями в гене CLCN7) развивается прогрессирующая нейродегенерация, которая не излечивается с помощью ТГСК терапии. При легких формах остеопетроза важно взвесить риски и преимущества, поскольку они могут не соответствовать опасным рискам, связанным с ТГСК, таким как отторжение (реакция трансплантат против хозяина), тяжелые инфекции и очень высокий уровень кальция в крови, ведущий к значительной смертности в первый год. Для пациентов, у которых ТГСК была признана нецелесообразной, рассматривалась возможность применения кортикостероидов, но нет достаточных доказательств, подтверждающих их рутинное применение.

Интерферон гамма-1b (Актиммун) был одобрен управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для замедления прогрессирования заболевания у людей с тяжелым злокачественным детским остеопетрозом. Актиммун (Actimmune) производится Horizon Pharma. Inc.

Для пациентов с остеопетрозом очень важно правильное питание, в том числе использование добавок кальция и витамина D при низком уровне кальция в крови. Другие методы лечения являются симптоматическими и поддерживающими. Семьям, в которых встречается это заболевание, рекомендуется генетическое консультирование.

Прогноз

Тяжелые детские формы остеопетроза связаны с уменьшением продолжительности жизни, при этом большинство нелеченных детей умирают в течение первого десятилетия из-за угнетения костного мозга. Продолжительность жизни у взрослых начальных форм нормальная.