Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Внимание! Информация носит ознакомительный характер и не предназначена для постановки диагноза и назначения лечения. Всегда консультируйтесь с профильным врачом!

Что такое пароксизмальная ночная гемоглобинурия?

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (сокр. ПНГ) — это редкое заболевание, при котором эритроциты преждевременно распадаются. ПНГ приобретенное заболевание гемопоэтических стволовых клеток. Гемопоэтические стволовые клетки создаются в костном мозге, губчатом центре длинных костей тела. Эти клетки растут и в конечном итоге превращаются в эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Некоторые гемопоэтические стволовые клетки у людей с ПНГ являются дефектными и, следовательно, производят дефектные клетки крови. Эти дефектные эритроциты ПНГ чрезвычайно чувствительны к преждевременному разрушению определенной частью собственной иммунной системы человека, называемой системой комплемента.

Разрушение эритроцитов (гемолиз) комплементом приводит к появлению гемоглобина в моче (гемоглобинурии). Гемоглобин — это красный, богатый железом кислородсодержащий пигмент крови. У людей с гемоглобинурией моча может иметь темный или кровавый цвет. Это особенно наиболее заметно по утрам, после того как моча сконцентрировалась за ночь во время сна. Однако гемолиз у людей с ПНГ — это постоянный процесс (т.е. он не происходит только ночью). Гемоглобин в моче не всегда может быть виден глазом.

Помимо гемолиза, люди с пароксизмальной ночной гемоглобинурией также подвержены развитию повторяющихся потенциально опасных для жизни тромбов (тромбозов). У больных также есть некоторая степень дисфункции костного мозга. Тяжелая дисфункция костного мозга приводит к низкому уровню красных и белых кровяных телец и тромбоцитов (панцитопения). Специфические симптомы ПНГ сильно варьируются от одного человека к другому, и у больных обычно не проявляются все симптомы, связанные с этим расстройством.

Признаки и симптомы

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии возникают из-за образования дефектных клеток крови и из-за того, что костный мозг не производит достаточного количества клеток крови. Специфические симптомы и прогрессирование расстройства сильно различаются от одного человека к другому. У некоторых людей могут быть легкие симптомы, которые остаются стабильными в течение многих лет; у других могут быть серьезные симптомы, которые могут прогрессировать и вызывать опасные для жизни осложнения.

Важно отметить, что у больных могут быть не все симптомы, описанные ниже. Пострадавшие должны поговорить со своим врачом о своем конкретном случае, связанных с ним симптомах и общем прогнозе.

Преждевременное разрушение эритроцитов (гемолиз) — это первичный клинический признак, связанный с ПНГ. Гемолиз может привести к образованию гемоглобина в моче, хотя у многих людей с гемолизом в моче нет видимого гемоглобина. Когда происходит гемолиз, внешняя стенка (мембрана) эритроцита разрушается (лизис) с высвобождением гемоглобина. Гемоглобин выводится из организма с мочой, в результате чего моча приобретает темный или кровавый цвет (гемоглобинурия). Гемолиз продолжается и может ухудшиться (например, у человека может быть гемолитический эпизод) в периоды инфекции, травмы или стресса. Преждевременное разрушение эритроцитов может привести к низкому уровню циркулирующих эритроцитов (гемолитическая анемия), что усугубляется основной дисфункцией костного мозга.

Хронический гемолиз является центральным элементом всех симптомов и физических проявлений, связанных с ПНГ. Легкий гемолиз может вызвать:

  • утомляемость;
  • учащенное сердцебиение (тахикардия);
  • головные боли;
  • боль в груди;
  • затрудненное дыхание при выполнении физический упражнений.

Если гемолиз тяжелый, могут развиться дополнительные симптомы, в том числе утомляемость, дневная сонливость, затруднение глотания (дисфагия), болезненные сокращения, которые влияют на живот, пищевод (спазмы пищевода) и у мужчин могут вызывать эректильную дисфункцию и импотенцию. Хронический гемолиз также может привести к образованию тромбов, а у некоторых больных может развиться острое и хроническое заболевание почек.

Приблизительно у 15-30 процентов людей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией появляются тромбы, особенно в венах (венозный тромбоз). Точная причина образования тромбов у людей с ПНГ до конца не изучена. В дополнение к эритроцитам дефектные гемопоэтические стволовые клетки могут также продуцировать дефектные тромбоциты. Некоторые исследователи считают, что эти дефектные тромбоциты склонны к образованию тромбов. Хронический гемолиз также может способствовать образованию тромбов (сгустков крови).

Сгустки крови могут переноситься через кровоток в различные части тела, что может привести к опасным для жизни осложнениям. Сгустки крови могут уменьшить или перекрыть приток крови к различным органам, особенно к желудку, печени и мозгу. Конкретные симптомы, связанные с венозным тромбозом, зависят от конкретной пораженной области тела. Например, сгустки крови, поражающие печень, могут вызвать:

Сгустки крови, поражающие желудок и кишечник, могут также вызвать резкую боль в животе, вздутие живота или чувство переполнения. Тромбы, поражающие вены головного мозга, вызывают такие симптомы, как головные боли или проблемы с мышлением. Тромбы в легких могут вызвать одышку, затрудненное дыхание и учащенное сердцебиение. В редких случаях тромбы могут образовываться в артериях. Сгустки крови могут потенциально вызвать опасные для жизни осложнения, перекрывая приток крови к жизненно важным органам.

Все пациенты с ПНГ в той или иной степени имеют дисфункцию костного мозга. Лица с легкой дисфункцией костного мозга могут не иметь никаких симптомов или иметь только легкие симптомы. У людей с тяжелой дисфункцией костного мозга может быть низкий уровень красных и белых кровяных телец и тромбоцитов (панцитопения). Красные кровяные тельца доставляют в организм кислород, белые кровяные тельца помогают бороться с инфекциями, а тромбоциты позволяют организму образовывать сгустки, останавливающие кровотечение. Низкий уровень циркулирующих красных кровяных телец (эритроцитов) называется анемией. Низкий уровень белых кровяных телец (лейкоцитов) называется лейкопенией, а низкий уровень тромбоцитов называют тромбоцитопенией.

Люди с анемией могут испытывать усталость, повышенную потребность во сне, слабость, головокружение, раздражительность, головные боли, бледность кожи, затрудненное дыхание (одышку) и симптомы со стороны сердца, включая боль в груди. Люди с лейкопенией имеют повышенный риск заражения бактериальными и грибковыми инфекциями. Люди с тромбоцитопенией более восприимчивы к чрезмерным синякам после минимальных травм и спонтанному кровотечению из слизистых оболочек, особенно десен и носа. У женщин с тромбоцитопенией может развиться повышенная менструальная кровопотеря (меноррагия).

Многие люди с пароксизмальной ночной гемоглобинурией могут одновременно иметь другое близкое заболевание, известное как приобретенная апластическая анемия. В меньшей степени у некоторых людей может быть миелодисплазия. Хотя точная взаимосвязь между этими расстройствами неизвестна, исследователи теперь считают, что ПНГ возникает в результате аутоиммунной недостаточности костного мозга, которая является причиной большинства случаев приобретенной апластической анемии и некоторых случаев миелодисплазии. В редких случаях ПНГ может со временем перерасти в острый лейкоз. Причина этого преобразования неизвестна.

Причины и факторы риска

Для развития ПНГ необходимы два фактора:

  1. приобретенная соматическая мутация гена PIGA, которая влияет на одну или несколько гемопоэтических стволовых клеток, создавая дефектные клетки крови «ПНГ»,
  2. и процесс, который приводит к размножению и разрастанию этих дефектных стволовых клеток.

Скорее всего, пароксизмальная ночная гемоглобинурия возникает на фоне аутоиммунной недостаточности костного мозга, как и в большинстве случаев приобретенной апластической анемии. Исследователи считают, что дефектные стволовые клетки ПНГ переживают ошибочную атаку иммунной системы и размножаются, в то время как здоровые стволовые клетки разрушаются, что приводит к развитию ПНГ. Причина, по которой дефектные клетки выживают, а здоровые разрушаются, неизвестна.

Мутация в гене PIGA является соматической мутацией, что означает, что она происходит после зачатия; она не является наследственной и не передается детям. Эта мутация происходит случайно, без видимой причины (спорадически). При ПНГ эта мутация возникает в одной гемопоэтической стволовой клетке (клональное нарушение), которая затем размножается и разрастается. Причина, по которой клетки ПНГ расширяются и размножаются, до конца не изучена. Ученные считают, что для роста и размножения клеток ПНГ необходимы другие факторы, такие как мутации вторичных генов или иммунные факторы. Следовательно, хотя мутация PIGA необходима для развития ПНГ, ее присутствия недостаточно, чтобы вызвать расстройство. В некоторых случаях было показано, что этот дополнительный фактор является второй соматической мутацией (помимо PIGA), который наделяет мутантную клетку преимуществом роста.

Ген PIGA производит белок, который необходим для создания (биосинтеза) якорей гликозилфосфатидилинозитола (ГФИ). Эти якоря позволяют некоторым белкам прикрепляться к мембране клетки. Эти белки называются ГФИ-заякоренными белками. В клетках с мутацией гена PIGA ГФИ-якоря не образуются, и, следовательно, ГФИ-заякоренные белки не могут прикрепляться к мембранам клеток. Некоторые из этих ГФИ-заякоренных белков служат для защиты клеток от иммунной системы. Следовательно, недостаток этих поверхностных белков делает клетки крови «ПНГ» чрезвычайно восприимчивыми к разрушению частью иммунной системы, известной как система комплемента. Красные кровяные тельца ПНГ особенно чувствительны к преждевременному разрушению системой комплемента.

Система комплемента — это сложная группа белков, которые вместе борются с инфекциями в организме. Эти белки реагируют на бактерии, вирусы и другие посторонние вещества в организме. Они работают с лейкоцитами, чтобы уничтожить инородный материал в организме. У людей с ПНГ система комплемента по ошибке разрушает клетки крови «ПНГ» из-за отсутствия ГФИ-заякоренных белков, которые обычно защищают клетки крови от активности системы комплемента.

Затронутые группы населения

Считается, что ПНГ поражает мужчин и женщин в равных количествах, хотя некоторые исследования показывают небольшое преобладание женщин. Распространенность по оценкам составляет 0,5–1,5 на миллион человек среди населения в целом. Заболевание было описано во многих расовых группах и выявлено во всех регионах мира. Расстройство может возникать с большей частотой у людей из Юго-Восточной Азии или Дальнего Востока, которые чаще страдают апластической анемией. Расстройство может поражать любую возрастную группу. Средний возраст постановки диагноза — 30 лет.

Впервые о пароксизмальной ночной гемоглобинурии сообщили в медицинской литературе во второй половине 19 века. Это расстройство было названо пароксизмальной ночной гемоглобинурией из-за ошибочного убеждения, что гемолиз и последующая гемоглобинурия возникают только в прерывистых эпизодах (пароксизмально) и с большей частотой в ночное время (ночью). Однако, хотя гемоглобинурия может проявляться пароксизмально, гемолиз продолжается как днем, так и ночью.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ). Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.

ПНГ с приобретенной апластической анемией являются тесно связанными заболеваниями, в то время как ПНГ также может возникать в связи с некоторыми формами миелодисплазии, такими как рефрактерная анемия. Люди с ПНГ могут одновременно приобрести апластическую анемию или миелодисплазию. Исследователи полагают, что ПНГ может возникать из-за аутоиммунной недостаточности костного мозга, которая вызывает большинство случаев приобретенной апластической анемии и некоторые случаи миелодисплазии.

  • Приобретенная апластическая анемия — редкое заболевание, вызванное глубокой, почти полной недостаточностью костного мозга. Костный мозг — это губчатое вещество, которое находится в центре длинных костей тела. Костный мозг производит специализированные клетки (гемопоэтические стволовые клетки), которые растут и в конечном итоге превращаются в эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. При приобретенной апластической анемии почти полное отсутствие гемопоэтических стволовых клеток в конечном итоге приводит к низким уровням красных и белых кровяных телец и тромбоцитов (панцитопения). Специфические симптомы, связанные с приобретенной апластической анемией, могут различаться, но включают усталость, повторяющиеся инфекции, головокружение, слабость, головные боли и эпизоды обильного кровотечения. Большинство случаев приобретенной апластической анемии возникает по неизвестным причинам (идиопатическая), хотя исследователи теперь считают, что большинство этих случаев является результатом того, что иммунная система ошибочно нацелена на костный мозг (аутоиммунитет).
  • Миелодиспластический синдром (МДС, миелодисплазия) — это редкая группа заболеваний крови, возникающих в результате неправильного развития клеток крови в костном мозге. Поражаются три основных типа клеток крови (т.е. эритроциты, лейкоциты и тромбоциты). Красные кровяные тельца (эритроциты) доставляют кислород в организм, белые кровяные клетки (лейкоциты) помогают бороться с инфекциями, а тромбоциты помогают в свертывании, чтобы остановить потерю крови. Эти неправильно развитые клетки крови не могут нормально развиваться и попадать в кровоток. В результате у людей с МДС наблюдается аномально низкий уровень кровяных телец (низкие показатели крови). Общие симптомы, связанные с МДС, включают усталость, головокружение, слабость, синяки и кровотечения, частые инфекции и головные боли. В некоторых случаях МДС может прогрессировать до опасной для жизни недостаточности костного мозга или перерасти в острый лейкоз. Точная причина МДС неизвестна, но примерно у 90 процентов пациентов в клетках костного мозга можно определить приобретенные (соматические) генетические аномалии. Определенных факторов риска окружающей среды нет.
  • Редко у людей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией может развиться лейкемия, которая является формой рака, поражающей костный мозг и кровоток. Для него характерно неконтролируемое накопление незрелых клеток крови. Острые формы лейкемии могут привести к низкому уровню эритроцитов и лейкоцитов и тромбоцитов (панцитопения) или к высокому числу лейкоцитов (лейкоцитоз) с низким уровнем эритроцитов и тромбоцитов.
  • Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия — редкое аутоиммунное гемолитическое заболевание, характеризующееся преждевременным разрушением здоровых эритроцитов (гемолизом) от нескольких минут до нескольких часов после воздействия холода. Аутоиммунные заболевания возникают, когда естественная защита организма от вторжений организмов по неизвестным причинам ошибочно разрушает здоровые ткани. Обычно продолжительность жизни красных кровяных телец составляет около 120 дней. У человека, страдающего пароксизмальной холодовой гемоглобинурией, красные кровяные тельца разрушаются преждевременно и внезапно в результате процесса, опосредованного антителами, при воздействии температур от 10 до 15 градусов по Цельсию и ниже.

Следующие расстройства могут быть связаны с ПНГ в качестве вторичных характеристик. Они не нужны для дифференциальной диагностики:

  • Синдром Бадда-Киари — редкое заболевание, характеризующееся сужением и закупоркой вен печени. У людей с ПНГ сгустки крови (тромбы) блокируют печеночные вены. Симптомы, связанные с синдромом Бадда Киари, включают боль в верхней правой части живота, аномально большую печень (гепатомегалия) и/или скопление жидкости (асцит) в пространстве между двумя слоями мембраны, выстилающей желудок (брюшная полость). Дополнительные признаки, которые могут быть связаны с заболеванием, включают тошноту, рвоту и/или увеличение селезенки (спленомегалию). Тяжесть заболевания варьируется от человека к человеку, в зависимости от локализации и количества пораженных вен. В некоторых случаях, если поражены основные печеночные вены, может появится высокое кровяное давление в венах, по которым кровь из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) возвращается к сердцу через печень (портальная гипертензия).

Диагностика

Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии можно заподозрить у людей, у которых есть симптомы внутрисосудистого гемолиза (например, гемоглобинурия, аномально высокая концентрация ЛДГ в сыворотке) без известной причины. Диагноз может быть поставлен на основании тщательной клинической оценки, подробного анамнеза пациента и различных специализированных тестов. Основным диагностическим тестом для людей с подозрением на ПНГ является проточная цитометрия, анализ крови, который может идентифицировать клетки ПНГ (клетки крови, в которых отсутствуют ГФИ-заякоренные белки).

Стандартные методы лечения

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии направлено на конкретные симптомы, присутствующие у каждого человека, и включает множество различных терапевтических вариантов.

В 2007 году управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило орфанный препарат Солирис (экулизумаб) для лечения ПНГ. Это первый препарат, одобренный для лечения этого расстройства. Солирис не лечит ПНГ, но останавливает распад красных кровяных телец и может снизить риск тромбоза и улучшить общее качество жизни. Солирис работает, блокируя систему комплемента тела, которая непреднамеренно разрушает эритроциты ПНГ. Поскольку Солирис блокирует часть естественной иммунной системы организма, он увеличивает риск менингококковых инфекций. Таким образом, пациенты должны быть вакцинированы менингококковой вакциной как минимум за две недели до получения первой дозы Солириса.

В 2018 году FDA одобрило Ультомирис (равулизумаб) для лечения гемолиза ПНГ. Равулизумаб действует аналогично экулизумабу и, как было показано, клинически не уступает экулизумабу. Равулизумаб назначают каждые восемь недель, а экулизумаб — каждые две недели.

Дополнительное лечение ПНГ является симптоматическим и поддерживающим и варьируется в зависимости от возраста пациента, общего состояния здоровья, наличия сопутствующих заболеваний, тяжести ПНГ и степени недостаточности костного мозга.

Некоторые люди с ПНГ получают добавки фолиевой кислоты (витамин B9), чтобы обеспечить достаточное количество фолиевой кислоты, поскольку потребность в ней увеличивается, когда костный мозг пытается компенсировать гемолитическую анемию ПНГ путем увеличения производства красных кровяных телец (эритропоэза) в костном мозге. Дополнительно, людям с дефицитом железа, который может возникать из-за разрушения красных кровяных телец и последующей потери железа с мочой, следует давать добавки железа.

Некоторые врачи предполагают, что люди с симптомами гемолиза должны получать лечение стероидами, такими как преднизон, потому что считается, что такое лечение замедляет скорость разрушения красных кровяных телец. Однако лечение стероидами, такими как преднизон, вызывает споры, поскольку стероидная терапия полезна не для всех и может вызвать серьезные побочные эффекты, особенно если терапия продолжается в течение длительного времени.

Может быть назначен прием препаратов, блокирующих образование тромбов (антикоагулянтная терапия). Некоторым людям может быть назначена длительная антикоагулянтная терапия. Следует строго контролировать использование разбавителей крови из-за риска чрезмерного кровотечения из-за низкого числа тромбоцитов у некоторых людей.

Людей с синдромом Бадда-Киари на фоне пароксизмальной ночной гемоглобинурии можно лечить тромболитической терапией, при которой для разрушения или растворения тромбов используются определенные препараты. Такое лечение требует опыта в управлении потенциальными побочными эффектами этих препаратов, так как риск побочных эффектов (особенно кровотечения) велик.

Единственная лечебная терапия для людей с ПНГ — трансплантация костного мозга. Однако из-за риска заболеваемости и смертности он предназначен для лиц с серьезными осложнениями, такими как тяжелая недостаточность костного мозга или повторяющееся, опасное для жизни образование тромба. Специфической формой трансплантации костного мозга, наиболее часто используемой при лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии, является аллогенная трансплантация костного мозга. Во время аллогенной трансплантации костного мозга костный мозг пораженного человека обычно разрушается химиотерапией, облучением или обоими методами и заменяется здоровым костным мозгом, полученным от донора. Донорский костный мозг внутривенно пересаживается в организм, где он попадает в костный мозг и в конечном итоге начинает производить новые клетки крови. Лучшим вариантом для трансплантации костного мозга является идентичный близнец или брат с идентичным типом HLA. Тем не менее, в некоторых случаях необходим поиск несвязанного, подходящего донора. Трансплантация костного мозга может вылечить основную дисфункцию костного мозга и устранить дефектные стволовые клетки ПНГ.

Препараты Солирис и Ултомирис не влияют на основную дисфункцию костного мозга, от которой страдают многие люди с ПНГ. Людям с тяжелой недостаточностью костного мозга можно назначать иммуносупрессивную терапию. Лица с приобретенной апластической анемией положительно отреагировали на эту форму лечения, при которой используются определенные лекарства для подавления активности иммунной системы. Эта форма лечения может быть полезной в случаях ПНГ, в которых преобладает недостаточность костного мозга. Хотя иммуносупрессивная терапия может восстановить функцию костного мозга, она не устраняет клон ПНГ. Двумя наиболее часто используемыми иммунодепрессивными агентами, назначаемыми отдельно или в комбинации, являются антитимоцитарный глобулин (АТГ) и циклоспорин.

Некоторым пациентам с ПНГ и низким содержанием клеток крови можно назначить переливание крови. Это лечение состоит из переливания эритроцитов для коррекции анемии, переливания тромбоцитов для лечения или предотвращения серьезного кровотечения и антибиотиков для лечения или профилактики инфекций. Пострадавшие люди, которые подходят для трансплантации костного мозга, по возможности не должны получать переливание крови, поскольку переливание крови снижает шансы на успешную трансплантацию.

Некоторые люди с ПНГ могут получать лечение искусственными (синтетическими) факторами роста. Факторы роста — это белки, обычно присутствующие в организме, которые стимулируют костный мозг производить клетки крови. Эритропоэтин (ЭПО) — это фактор роста, вырабатываемый почками, который стимулирует костный мозг к образованию красных кровяных телец. Эпоген®, Прокрит® и Аранесп® являются формами эритропоэтина. Терапия факторами роста красных кровяных телец может уменьшить потребность в переливании крови. Лица с пароксизмальной ночной гемоглобинурией с низким уровнем лейкоцитов могут получать факторы роста, такие как гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), который стимулирует костный мозг вырабатывать гранулоциты (тип лейкоцитов, который борется с бактериальными инфекциями).

Некоторые люди с ПНГ могут получать лечение андрогенами, мужскими гормонами, которые стимулируют костный мозг производить эритроциты. Андрогенная терапия даназолом, может помочь улучшить симптомы анемии.

Прогноз

Болезнь ПНГ коварна и имеет хроническое течение со средней выживаемостью около 10,3 года. Заболеваемость зависит от различных проявлений гемолиза, недостаточности костного мозга и тромбофилии, которые определяют тяжесть и клиническое течение заболевания.

Исследование первых 1610 пациентов, включенных в Международный регистр ПНГ, показало, что в целом у 16% пациентов в анамнезе были тромботические события, а у 14% — нарушение функции почек. Часто сообщаемые симптомы включали следующие:

  • усталость (80%);
  • одышка (64%);
  • гемоглобинурия (62%);
  • боль в животе (44%);
  • боль в груди (33%).

Пациенты также сообщили об ухудшении качества жизни из-за их болезни, при этом 17% заявили, что они не работали или работали меньше из-за пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

В нескольких крупных исследованиях основной причиной смерти пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией был венозный тромбоз, за ​​которым следовали осложнения недостаточности костного мозга; однако сообщалось и хорошо задокументировано спонтанная длительная ремиссия или лейкемическая трансформация клона ПНГ.

Средняя выживаемость после постановки диагноза составила 10 лет в серии из 80 последовательных пациентов, осматривавшихся в больнице Хаммерсмит в Лондоне, которые получали поддерживающие меры, такие как пероральная антикоагулянтная терапия после установленного тромбоза и переливания крови. 60 пациентов умерли; из 48 пациентов, причина смерти которых была известна, 28 умерли от венозного тромбоза или кровотечения. У 31 человека (39%) был один или несколько эпизодов венозного тромбоза во время болезни. Никаких лейкемических превращений в этой серии не произошло.

22 из 80 пациентов (28%) выжили в течение 25 лет. Из 35 пациентов, проживших 10 лет и более, у 12 произошло спонтанное клиническое выздоровление; Клетки, пораженные ПНГ, не были обнаружены среди эритроцитов или нейтрофилов во время их длительной ремиссии, но несколько пораженных ПНГ лимфоцитов были обнаружены у 3 из 4 обследованных пациентов.

Лилия Хабибулина/ автор статьи

Высшее образование (Кардиология). Врач-кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики. Хорошо разбираюсь в диагностике и терапии заболеваний дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Закончила академию (очно), за плечами большой опыт работ.

Специальность: Кардиолог, Терапевт, Врач функциональной диагностики.

Подробнее об Авторе.

Загрузка ...
ТВОЙ АЙБОЛИТ
Adblock
detector