Гомоцистинурия

Что такое гомоцистинурия?

Гомоцистинурия является редким метаболическим расстройством, характеризующимся избытком соединения гомоцистина в моче. Состояние может быть вызвано дефицитом любого из нескольких ферментов, участвующих в превращении незаменимой аминокислоты метионина в другую аминокислоту (цистеин), или, реже, нарушением превращения соединения гомоцистеина в метионин. Ферменты — это белки, которые ускоряют скорость химических реакций в организме. Определенные аминокислоты, которые являются химическими строительными блоками белков, необходимы для правильного роста и развития. В большинстве случаев гомоцистинурия вызвана снижением активности фермента, известного как цистатионина бета-синтаза (ЦБС, CBS).

Младенцы, у которых развивается гомоцистинурия из-за дефицита ЦБС, могут не расти и не набирать вес с ожидаемой скоростью и иметь задержки в развитии. Приблизительно к трем годам могут появиться дополнительные, более специфические симптомы и признаки. Они могут включать частичный вывих (подвывих) хрусталика глаза, ассоциированное «дрожание» (иридодонез) окрашенной области глаза (радужной оболочки), тяжелую близорукость и другие глазные нарушения.

Хотя в некоторых случаях интеллект может быть нормальным, многие дети могут страдать от прогрессирующей умственной отсталости. Кроме того, у некоторых могут развиться психические расстройства и/или эпизоды неконтролируемой электрической активности в мозге (эпилепсия). Больные также имеют тенденцию быть худыми с необычно высоким ростом; длинные, стройные пальцы рук и ног (арахнодактилия); и удлиненные руки и ноги («марфаноидные» внешность). К тому же, Пострадавшие могут подвергаться риску развития тромбов, которые могут застрять в определенных крупных и мелких кровеносных сосудах, что может привести к опасным для жизни осложнениям.

Гомоцистинурия вследствие дефицита ЦБС наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Расстройство вызвано изменениями (мутациями) гена, который регулирует выработку фермента цистатионин бета-синтаза.

Признаки и симптомы

Симптомы, связанные с гомоцистинурией из-за дефицита ЦБС, сильно варьируют. У некоторых пострадавших людей могут быть только очень легкие признаки расстройства; у других может быть много различных симптомов, включая некоторые потенциально опасные для жизни осложнения. Больных можно разделить на две отдельные группы:

1. те, кто отвечает на терапию пиридоксином (витамином В6),
2. и те, кто не отвечает на терапию витамином В6.

Как правило, люди, которые отвечают на терапию пиридоксином, имеют более легкую форму расстройства, скорее всего, из-за остаточной активности фермента ЦБС. Кроме того, наличие и конкретное расположение сгустков крови также определяет степень выраженности ассоциированных симптомов у каждого человека.

Младенцы с гомоцистинурией из-за дефицита ЦБС нормальны при рождении, но, если их не лечить, они постепенно разовьют различные симптомы, связанные с этим расстройством. Быстрое выявление и лечение гомоцистинурии вследствие дефицита цистатионин бета-синтазы важно для предотвращения или уменьшения симптомов, связанных с расстройством.

Гомоцистинурия из-за дефицита цистатионин бета-синтазы может потенциально повлиять на различные системы органов организма. Чаще всего поражаются четыре системы органов:

1. глаза;
2. центральная нервная система;
3. скелет;
4. сеть сосудов, которые несут кровь и другие жидкости по всему организму (сосудистая [кровеносная] система).

В некоторых случаях аномалии, влияющие на глаза, могут быть первым внешним признаком гомоцистинурии. У многих людей развивается смещение линз глаз от центра глазного яблока (эктопия хрусталика). У пораженных детей также обычно развивается тяжелая близорукость (миопия) и трепетание окрашенной части глаза (иридодонез). Эктопия хрусталика и миопия обычно развиваются после первого года жизни, часто к 10 годам.

У больных с гомоцистинурией также были и другие нарушения зрения. Эти нарушения встречаются реже, чем эктопия хрусталика и близорукость. Такие аномалии включают

• помутнение хрусталика глаза (катаракта);
• дегенерацию нерва (зрительного нерва), который передает сигналы от глаза к мозгу (атрофия зрительного нерва);
• глаукому, состояние, при котором повышенное давление в глазу вызывает характерные повреждение зрительного нерва.

У некоторых людей может наблюдаться отделение тонкого слоя нервных клеток (сетчатки), который выстилает заднюю часть глаз от основной поддерживающей ткани (отслоение сетчатки). Сетчатка обычно воспринимает свет и преобразует его в нервные сигналы, которые затем передаются в мозг через зрительный нерв. Отслоение сетчатки может привести к размытости зрения или появлению «поплавков» в поле зрения.

У некоторых маленьких пациентов задержки в достижении основных этапов развития (задержки в развитии) могут быть первым заметным симптомом гомоцистинурии из-за дефицита ЦБС. Пострадавшие дети могут медленно развивать навыки сидения, стояния, ходьбы и речи. У некоторых детей наблюдается нормальный интеллект; у других — разная степень умственной отсталости. Приблизительно у 20 процентов детей с гомоцистинурией развиваются эпилепсия. У некоторых затронутых детей также наблюдаются психиатрические проблемы, включая депрессию, тревогу, обсессивно-компульсивное расстройство и другие поведенческие или личностные расстройства.

У больных с гомоцистинурией также развивается множество скелетных аномалий. Скелетные аномалии обычно не присутствуют при рождении и могут появится только позднее в детстве. Общие признаки включают:

• истончение и удлинение длинных костей (долихостеномелия);
• изогнутый внутрь колени, так что они соприкасаются, когда ноги прямые;
• сильно вогнутые стопы;
• трёхплоскостная деформация позвоночника (сколиоз);
• деформации грудной клетки.

Многие люди с гомоцистинурией также подвержены большему риску развития остеопороза.

Серьезным осложнением, связанным с гомоцистинурией, является повышенный риск развития сгустков (тромбов) в кровеносных сосудах, которые могут разорваться и оказаться в другом сосуде (тромбоэмболия). Сгустки крови могут возникнуть в любом возрасте. Конкретные симптомы, связанные с тромбоэмболическим осложнением, зависят от точного местоположения тромба и конкретных кровеносных сосудов и органов, которые поражены. Тромбоэмболия может вызвать серьезные, опасные для жизни осложнения.

У людей с гомоцистинурией из-за дефицита ЦБС также были зарегистрированы несколько дополнительных редких признаков, включая:

• чрезвычайно тонкую, хрупкую кожу;
• изменение цвета кожи (гипопигментация);
• сыпь на щеках;

У некоторых людей могут развиться жировые изменения в печени, выпячивание части кишечника через разрыв в брюшной стенке (паховая грыжа) или воспаление поджелудочной железы (панкреатит), — небольшой орган, расположенный за желудком, который выделяет ферменты, поступающие в кишечник и способствующие пищеварению. У людей с гомоцистинурией также сообщалось об аномальной кривизне позвоночника спереди и сзади (кифоз) и коллапсе легкого (спонтанный пневмоторакс).

Причины

Гомоцистинурия вследствие дефицита ЦБС вызвана изменениями (мутациями) гена, который регулирует выработку фермента цистатионина бета-синтазы. Мутации гена CBS могут привести к снижению активности фермента цистатион-бета-синтазы, который участвует в превращении незаменимой аминокислоты метионина в другую аминокислоту (цистеин). Дефицит фермента приводит к повышению уровня метионина и гомоцистина в биологических жидкостях, снижению концентрации цистеина, а также к характерным симптомам и физическим признакам, наблюдаемым у лиц с гомоцистинурией. По данным исследований, более 160 различных мутаций гена CBS были идентифицированы у людей с расстройством, многие из которых затрагивают только одну или небольшое количество затронутых семей (родов).

Эта мутация наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует ненормальный ген от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ненормальный ген заболевания, человек будет носителем заболевания, но обычно бессимптомным. Риск того, что двое родителей-носителей оба передадут аномальный ген и, следовательно, заразят ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск родить ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% с каждой беременностью. Вероятность для ребенка получить нормальные гены от обоих родителей составляет 25%. Риск одинаков для мужского и женского пола.

Затронутые группы населения

Гомоцистинурия из-за дефицита ЦБС является редким заболеванием, которое поражает мужчин и женщин в равных количествах. Популяционные исследования показывают, что всемирная частота гомоцистинурии среди населения в целом составляет 1 на 344 000 человек. В отдельных странах распространенность может быть выше. В Ирландии распространенность, по оценкам, составляет 1 на 65 000 человек. В Германии распространенность была оценена в 1 на 17 500. В нескольких исследованиях в четырех европейских странах было высказано предположение, что распространенность гомоцистинурии вследствие дефицита ЦБС составляет от 1 на 6400 до 1 на 20 000.

Гомоцистинурия была впервые описана в медицинской литературе как явное расстройство в 1962 году.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы гомоцистинурии. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.

• Синдром Марфана — это генетическое заболевание, поражающее соединительную ткань, — материал между клетками организма, который придает тканям форму и силу. Соединительная ткань выстилает все тело, и у людей с синдромом Марфана поражаются системы многих органов. Чаще всего поражаются сердечно-сосудистая, скелетная и глазная системы. Основные симптомы включают чрезмерный рост длинных костей рук и ног, искривление позвоночника (сколиоз), деформацию стенки грудной клетки, вывих линз глаз, близорукость, расширение (аневризма) и дегенерация главной артерии, которая уносит кровь от сердца, пролапс митрального клапана и обратный поток крови через аортальный и митральный клапаны (аортальная и митральная регургитация). Специфические симптомы и степень выраженности синдрома Марфана значительно варьируются от случая к случаю. Синдром Марфана наследуется как аутосомно-доминантный признак. С синдромом Марфана и связанными с ним расстройствами связывают дефекты или нарушения (мутации) гена фибриллина-1 (FBN1).

Характерное обнаружение гомоцистинурии (повышенный уровень гомоцистина или метионина в организме) может быть вызвано дефектами, отличными от дефицита ЦБС. Гомоцистинурия также может быть вызвана другими дефектами расщепления (метаболизма) метионина, такими как дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) или недостаточной продукцией (синтезом) витамина B12 (кобаламина) из-за дефектов реконверсии (реметилирования) гомоцистеина в метионин.

Диагностика

Диагноз гомоцистинурии может быть заподозрен на основании характерных признаков. Диагноз может быть подтвержден тщательной клинической оценкой, подробным анамнезом пациента и различными специализированными исследованиями. Для подтверждения диагноза гомоцистинурии могут быть использованы анализы, которые могут выявить повышенные уровни гомоцистина, метионина или гомоцистеина в плазме крови или моче. Исследования проводятся для того чтобы определить уровни фермента цистатионина бета-синтазы в определенных клетках или тканях организма.

Гомоцистинурия также может быть диагностирована с помощью неонатального скрининга.

Стандартные методы лечения

Лечение гомоцистинурии вследствие дефицита ЦБС направлено на предотвращение или уменьшение симптомов, обычно связанных с расстройством, путем контроля уровня гомоцистина в жидкой части крови (плазме). Лечение может включать терапию пиридоксином (витамин B6), диету, ограничивающую потребление белка и метионина, бетаиновую терапию и прием фолиевой кислоты (витамин B9) или кобаламина (витамин B12).

Пострадавшие люди могут сначала пройти оценку реакции пиридоксина. Примерно у 50 процентов людей терапия пиридоксином эффективна в снижении уровней гомоцистина и метионина в организме. Чтобы определить, реагирует ли человек на терапию пиридоксином, уровни фолата (фолиевой кислоты) должны быть нормальными, и некоторым людям может потребоваться добавка фолиевой кислоты.

В медицинском сообществе ведутся споры о том, нуждаются ли лица, отвечающие на терапию пиридоксином в дополнительном лечение. Некоторые врачи считают, что таким людям также следует придерживаться диеты с низким содержанием белка и метионина или получать дополнительное лечение бетаином (см. Ниже).

Лицам, у которых не диагностирована гомоцистинурия до детства или юности, или лицам, которые не реагируют на терапию пиридоксином, требуется ограниченная диета с низким содержанием белка и метионина. Людям на этой диете требуется дополнительная формула без метионина, чтобы обеспечить их другими незаменимыми аминокислотами. Диета с низким содержанием белка и низким содержанием метионина, когда она начиналась в младенчестве до появления каких-либо осложнений, была эффективной для предотвращения или отсрочки появления симптомов.

Диета с низким содержанием белка и низким содержанием метионина может сочетаться с добавками цистеина. Цистеин является аминокислотой, которая часто бывает низкой у людей с гомоцистинурией из-за дефицита ЦБС. Когда метионин расщепляется (метаболизируется), он производит цистин. Так как люди с гомоцистинурией не могут должным образом расщеплять метионин, это может вызвать низкий уровень цистеина у некоторых людей.

Когда люди, которые не реагируют на терапию пиридоксином, диагностируются позже в детстве или в подростковом возрасте, соблюдение диетических ограничений часто оказывается трудным. Диета обычно плохо переносится, когда она назначается людям с диагнозом в детстве или в подростковом возрасте.

Лица с гомоцистинурией, особенно те, кто не реагирует на терапию пиридоксином, могут лечиться бетаином, который можно использовать для снижения уровня гомоцистина в организме. Бетаин часто используется в качестве дополнения к лечению с низким содержанием белка и метионина.

Специфические симптомы гомоцистинурии лечат надлежащим образом. Например, эктопию хрусталика или некоторые пороки развития скелета можно лечить хирургическим путем. Тем не менее, пострадавшие лица, которые подвергаются какой-либо операции, должны проходить ее с особой осторожность, поскольку гомоцистинурия из-за дефицита ЦБС может увеличить риск послеоперационных тромбоэмболических осложнений.

Прогноз

Снижение уровня гомоцистеина в крови, либо с помощью диеты, либо с помощью пищевых добавок, либо и с тем, и с другим, может предотвратить появление симптомов. При лечении люди с наиболее тяжелой формой гомоцистинурии могут иметь нормальный рост и развитие. У некоторых из них могут остаться проблемы с глазами или сгустки крови, за которыми необходимо следить. Сгустки крови (тромбы) могут быть серьезными и вызывать повреждение органов.

Лечение легких форм гомоцистинурии может зависеть от клинических симптомов и уровня гомоцистеина в крови.