Волчаночный нефрит

Что такое волчаночный нефрит?

Системная красная волчанка (СКВ) — это аутоиммунное заболевание, которое приводит к хроническому воспалению и повреждению более чем одного органа. Клинически и серологически он диагностируется наличием аутоантител. «Волчанка» — с латинского «lupus», означает «волк», поскольку одна из характерных черт лица при СКВ похожа на след укуса волка. В 400 г. до н.э. «отец медицины» Гиппократ первым задокументировал случай волчанки. В 1700–1800-х годах волчанка обсуждалась, связана ли она с туберкулезом или сифилисом. Волчанка превратилась из чисто дерматологического проявления в развивающееся мультисистемное заболевание. Одним из распространенных проявлений, которые следует контролировать при СКВ, является заболевание почек, известное как волчаночный нефрит.

Волчаночный нефрит обычно возникает по крайней мере через три года после начала СКВ. Мониторинг развития волчаночного нефрита проводится с помощью серийного анализа креатинина, соотношения альбумина и креатина в моче и анализа мочи. Это позволяет оценить, есть ли повышение уровня креатинина по сравнению с исходным уровнем креатинина и наличие протеинурии, наблюдаемой при волчаночном нефрите. Поскольку волчаночный нефрит сопряжен с высоким риском повышения заболеваемости, лечение играет важную роль в предотвращении прогрессирования терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН).

Причины

Волчаночный нефрит (ВН) — частое проявление СКВ. Она в первую очередь вызвано реакцией гиперчувствительности III типа, которая приводит к образованию иммунных комплексов. Анти-двухцепочечная ДНК (анти-дцДНК) связывается с ДНК, которая образует иммунный комплекс против дцДНК. Эти иммунные комплексы откладываются в мезангиуме, субэндотелиальном и/или субэпителиальном пространстве около базальной мембраны клубочков почек. Это приводит к воспалительной реакции с началом волчаночного нефрита, при котором активируется путь комплемента, что приводит к притоку нейтрофилов и других воспалительных клеток. Хотя аутоиммунный феномен вызывает волчаночный нефрит, существуют также генетические компоненты, которые могут предрасполагать пациента с СКВ к развитию волчаночного нефрита. Например, полиморфизм аллеля, кодирующего рецепторы иммуноглобулинов на макрофагах и вариации гена APOL1, обнаруженные исключительно в популяциях афроамериканцев с СКВ, связаны с предрасположенностью к волчаночному нефриту.

Эпидемиология

Обычно он обнаруживается более чем у 30% пациентов с диагнозом СКВ. Примерно у 10-20% пациентов может развиться терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН). Заболеваемость волчаночным нефритом в США выше, чем в Европе. Мужской пол является фактором риска развития ВН в дополнение к молодому взрослому возрасту. У детей обычно более тяжелая форма волчаночного нефрита по сравнению с пожилыми. ВН чаще встречается у следующих расовых национальностей: выходцев из Латинской Америки, чернокожих и азиатов. Реже встречается у белых. Социально-экономический статус влияет на течение болезни. Плохой социально-экономический статус связан с худшим прогнозом болезни.

Патофизиология

Волчаночный нефрит является результатом реакции гиперчувствительности III типа. Это происходит при образовании иммунных комплексов. Анти-двухцепочечная ДНК (анти-дцДНК), аутоантитело, связывается с ДНК, которая образует иммунный комплекс против дцДНК. Эти иммунные комплексы откладываются в мезангиуме, субэндотелиальном и/или субэпителиальном пространстве около базальной мембраны клубочков почек. Это приводит к воспалительной реакции с началом волчаночного нефрита, при котором активируется путь комплемента, что приводит к притоку нейтрофилов и высвобождению провоспалительных цитокинов. Активация пути комплемента приводит к низкому уровню C3 и C4, что указывает на активный ВН.

Гистопатология

Волчаночный нефрит может поражать различные отделы почек, в том числе клубочки, интерстиций, канальцы и капиллярные петли. Помимо отложений иммунных комплексов против дцДНК, иммуноглобулин G (IgG), иммуноглобулин A (IgA), иммуноглобулин M (IgM) и комплемент (C1, C3 и пропердин) обычно обнаруживаются в виде мезангиальных, субэндотелиальных и субэпителиальных отложений. Также могут присутствовать лейкоциты.

Текущая стандартизированная система классификации волчаночного нефрита основана на рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества нефрологов/Общества патологов почек. Система классификации основана на морфологических изменениях клубочков, наблюдаемых при микроскопии, иммунных отложениях, обнаруживаемых при иммунофлуоресценции, а также на электронной микроскопии.

• Класс I — это минимальный мезангиальный волчаночный нефрит, при котором клубочки кажутся нормальными при световой микроскопии. Иммунофлуоресценция показывает отложения иммунных комплексов в мезангиальном пространстве.
• Класс II — это пролиферативный мезангиальный ВН, поскольку мезангиальная пролиферация видна при световой микроскопии в отличие от класса I. Подобно классу I, иммунофлуоресценция также показывает отложения иммунных комплексов в мезангиальном пространстве.
• III класс — очаговый волчаночный нефрит. Отложения иммунных комплексов можно визуализировать в мезангиальном, субэндотелиальном и/или субэпителиальном пространстве при иммунофлуоресцентной визуализации.
• Класс IV представляет собой диффузный ВН, при котором отложения иммунных комплексов могут возникать в мезангиальном, субэндотелиальном и/или субэпителиальном пространстве. Поражения могут быть сегментарными, охватывая менее 50% клубочков, или глобальными, при этом поражается более 50% клубочков.
• Класс V — это перепончатые ВН, в которых отложения иммунных комплексов находятся в мезангиальном и субэпителиальном пространстве. Капиллярные петли утолщены из-за отложений субэпителиального иммунного комплекса. У этого класса возникает протеинурия нефротического диапазона. Класс V может также включать патологию класса III и IV.
• Класс VI — это развитая склерозирующая ВН, в которой склерозирована большая часть клубочков. Однако отложения иммунных комплексов не визуализируются при иммунофлуоресценции, поскольку более 90% клубочков имеют рубцы.

Диагностика

Признаки и симптомы

Пациенты с волчаночным нефритом уже имеют различные клинические проявления СКВ. Эти клинические симптомы включают малярную или дискоидную сыпь, светочувствительность, серозит, язвы в полости рта, неэрозивный артрит, судороги, психоз или гематологические нарушения. Волчаночный нефрит диагностируется на основании лабораторных данных, таких как протеинурия или клеточные цилиндры. Обычно у пациентов с ВН симптомы отсутствуют. У некоторых пациентов с волчаночным нефритом могут развиться полиурия, никтурия, пенистая моча, гипертония и отеки. Ранними признаками протеинурии, указывающими на дисфункцию канальцев или клубочков, являются пенистая моча или никтурия. Если степень протеинурии соответствует критериям нефротического синдрома более 3,5 г в сутки выведения белка, то периферический отек развивается из-за гипоальбуминемии.

Анализы и визуализация

При активной СКВ уровни комплемента (C3 и C4) обычно низкие при наличии аутоантител против дцДНК. Креатинин может быть повышенным или нормальным при наличии протеинурии. Общий анализ мочи показывает наличие протеинурии, микроскопической гематурии, красных кровяных телец или цилиндров красных кровяных телец. Наличие белка в моче указывает на повреждение клубочков. Протеинурия, превышающая более 3,5 г в день, находится в нефротическом диапазоне. Если существует значительная протеинурия, полная метаболическая панель покажет низкий уровень альбумина.

Скрининг на протеинурию и гематурию рекомендуется каждые три месяца при активной СКВ.

Необходимо провести двустороннее УЗИ почек, чтобы исключить гидронефроз или обструктивную причину.

Биопсия почки показана при развитии протеинурии нефротического диапазона.

Лечение

Лечение в значительной степени основано на классах типов волчаночного нефрита, обсуждаемых в разделе гистопатологии. Классы I и II обычно находятся под наблюдением и не нуждаются в лечении. Иммуносупрессивное лечение и лечение стероидами необходимо при III и IV классах. Заместительная почечная терапия относится к классу VI, когда большая часть клубочков склерозирована. Активное заболевание при ВН обычно предсказывает лучший ответ на лечение, в отличие от хронического заболевания.

Также важно лечение факторов риска, которые могут вызвать прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) или терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). Для снижения липидов необходимо начинать прием статинов, поскольку ХБП увеличивает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Показана антигипертензивная терапия либо ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), либо блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) пациентам с протеинурией и/или артериальной гипертензией.

Лечение волчаночного нефрита включает фазу индукции и поддерживающую фазу с использованием иммуносупрессивной и неиммуносупрессивной терапии. Фаза индукции в основном используется для того, чтобы вызвать почечный ответ с помощью иммунодепрессантов и противовоспалительных препаратов. После получения почечной реакции используется поддерживающая терапия в течение длительного периода с применением иммунодепрессантов и неиммунодепрессантов. Это предотвращает рецидив, но требует регулярного наблюдения во время терапии. Во время индукционной терапии проводится профилактика пневмоцистной пневмонии. Одной из проблем при хроническом применении глюкокортикоидов является потеря плотности костной ткани. Для предотвращения потери плотности костной ткани важно принять соответствующие меры с помощью соответствующих добавок и базового DEXA-сканирования.

—​ Индукционная терапия класса III и IV.

Микофенолат мофетил в течение 6 месяцев с 3-дневным внутривенным введением глюкокортикоидов с последующим снижением дозы преднизона до самой низкой дозы. Если через 6 месяцев наступит улучшение, продолжайте прием более низкой дозы микофенолата мофетила или азатиоприна. Если через 6 месяцев не наблюдается улучшения или достаточный ответ почек, переходите на циклофосфамид с пульсовым глюкокортикоидом, а затем на ежедневный глюкокортикоид. Если есть хороший почечный ответ на это, пациента можно поддерживать на низких дозах микофенолата мофетила или азатиоприна. Если нет ответа на лечение циклофосфамид-глюкокортикоидами, пациента можно испытать на ритуксимабе или ингибиторах кальциневрина с добавлением глюкокортикоидов. Эта индукционная терапия больше используется латиноамериканцами и афроамериканцами.

Альтернативой микофенолятмофетилу является начало индукционной терапии циклофосфамидом и пульсирующим приемом глюкокортикоидов в течение 3 дней с последующим постепенным снижением дозы преднизона. Если пациент имеет европейское происхождение, тогда терапия будет переведена на низкие дозы циклофосфамида с последующим пероральным приемом микофенолата мофетила или азатиоприна. Если пациент не имеет европейского происхождения или белой расы, то лечение после снижения преднизона будет переведено на высокие дозы циклофосфамида в течение 6 месяцев. После 6 месяцев терапии циклофосфамидом в низких или высоких дозах оценивается почечный ответ. Если есть хороший почечный ответ, пациент может перейти на поддерживающую терапию микофенолятмофетилом или азатиоприном. Если почечный ответ плохой или отсутствует, пациенту следует продолжить прием микофенолата мофетила в высоких дозах с пульсовым глюкокортикоидом с последующим пероральным приемом преднизона в течение еще 6 месяцев. После этого, если улучшения не наблюдается, пациенту следует испытать ритуксимаб или ингибитор кальциневрина с терапией глюкокортикоидами. Если есть хороший ответ почек, пациента можно перевести на поддерживающую терапию низкими дозами микофенолата мофетила или азатиоприна.

—​ Индукционная терапия класса V.

Высокие дозы микофенолата мофетила с преднизоном начинают в течение 6 месяцев. При хорошем клиническом ответе поддерживающую терапию возобновляют либо микофенолятмофетилом в более низкой дозе, либо азатиоприном. Если улучшения нет, то циклофосфамид с пульсовой дозой глюкокортикоидов продолжают в течение дополнительных 6 месяцев.

Лечение III, IV и V класса во время беременности отличается от описанного ранее типичного лечения. Глюкокортикоиды используются при активном волчаночном нефрите: преднизон, дексаметазон или бетаметазон. Азатиоприн может быть включен, если дозы глюкокортикоидов могут быть уменьшены. Если у беременной пациентки волчаночный нефрит легкой степени, в качестве основного лечения используется гидроксихлорохин. Если вместо этого у беременной женщины клинически активный волчаночный нефрит, то назначают преднизолон.

Прогноз

Хотя волчаночный нефрит действительно связан с заболеваемостью и смертностью, прогноз ВН зависит от того, какому классу гистопатологии ВОЗ он соответствует. Класс I (минимальный) и класс II (пролиферативный мезангиальный) имеют хороший долгосрочный прогноз. По мере прогрессирования волчаночного нефрита и перехода к разным классам прогноз ухудшается. Класс III имеет плохой прогноз. У класса IV самый плохой прогноз. Прогноз также зависит от того, как рано начать терапию. Чем раньше начата терапия в течении болезни, тем лучше прогноз заболевания при волчаночном нефрите.