Протеинурия

Что такое протеинурия?

Протеинурия — это широкий термин, используемый для описания белка в моче. Это общий термин, обозначающий присутствие в моче белков, включая альбумина, глобулина, белка Бенса-Джонса и мукопротеина. Почти половина белка, теряемого с нормальной мочой, происходит из дистальных канальцев, известных как гликопротеин Тамма-Хорсфалла (ГТХ). Стойкая протеинурия является маркером поражения почек. Она также помогает с диагностикой, прогнозом и терапией.

Основная причина протеинурии — нарушение работы почечного фильтра. Помимо связи с ранним заболеванием почек, он также наблюдается при доброкачественных заболеваниях. Протеинурия теперь также используется вместе с оценкой скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) при классификации хронической болезни почек (ХБП). Протеинурия может служить индикатором раннего заболевания почек. Она свидетельствует о повышенном риске повреждения почек вследствие гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний. Степень протеинурии коррелирует с прогрессированием заболевания.

Признаки и симптомы

Часто симптомы, связанные с протеинурией, отсутствуют, особенно в легких случаях. Лабораторные исследования — единственный способ узнать наверняка, есть ли у человека белок в моче.

При увеличении количества белка в моче могут появиться следующие признаки и симптомы:

• При большом количестве белка можно увидеть пенистую мочу.
• Значительная потеря белка с кровью может повлиять на способность организма регулировать жидкость, что может привести к отеку рук, ног, живота и/или лица.

Также могут быть симптомы, связанные с состоянием или заболеванием, вызывающим протеинурию.

Причины и факторы риска

Протеинурию можно разделить на преходящую (транзиторную) и стойкую.

Транзиторная протеинурия

• Инфекция мочевыводящих путей;
• Ортостатическая протеинурия (возникает после того, как пациент находится в вертикальном положении в течение длительного периода, отсутствует в утренней моче). Редко >30 лет
• Высокая температура;
• Тяжелые физические нагрузки;
• Вагинальная слизь;
• Беременность.

Стойкая протеинурия

Первичное заболевание почек:

• клубочковые (например, гломерулонефрит);
• трубчатый.

Вторичное заболевание почек:

• сахарный диабет;
• заболевания соединительной ткани;
• васкулит;
• амилоидоз сердца;
• миелома;
• застойная сердечная недостаточность;
• гипертония.

Доброкачественные причины протеинурии

• Высокая температура;
• Острая болезнь;
• Упражнения/интенсивные физические нагрузки;
• Ортостатическая протеинурия;
• Обезвоживание;
• Эмоциональный стресс;
• Травма слуха;
• Воспалительный процесс.

В противном случае доброкачественные причины протеинурии не увеличивают заболеваемость или смертность. Эти условия очень изменчивы и обычно обратимы, если обратить внимание на провоцирующий фактор. Протеинурия не является частью нормального старения.

Эпидемиология

В общей популяции распространенность протеинурии составляет от 8% до 33%. Этот широкий диапазон обусловлен разнообразием методов, используемых для определения протеинурии. Из-за высокой распространенности в Японии существует программа скрининга протеинурии. Одной из основных причин почечной недостаточности и вытекающей из нее протеинурии является растущая распространенность сахарного диабета 2 типа. Сообщается, что распространенность стойкой протеинурии у больных составляет 15,3 на 1000 человеко-лет. Менее 2% пациентов с положительным результатом анализа мочи имеют серьезную этиологию или инфекцию мочевыводящих путей.

Патофизиология

Протеинурия возникает в результате трех различных процессов, в том числе:

1. Гломерулярная дисфункция.
2. Тубулоинтерстициальное заболевание.
3. Протеинурия «переполнения» (преренальная).

— Гломерулярная дисфункция.

Это наиболее частая причина протеинурии. Дисфункция клубочков изменяет проницаемость базальной мембраны клубочков, что приводит к альбуминурии и иммуноглобинурии. Гломерулярная дисфункция вызывает экскрецию белка с мочой более 2 г/24 часа.

Барьер клубочковой фильтрации представляет собой трехслойную мембранную структуру со следующими слоями (от внутреннего к внешнему):

1. Фенестрированный эндотелий клубочков.
2. Базальная мембрана клубочков.
3. Подоцит.

Базальная мембрана стенки капилляров клубочков отвечает за ограничение фильтрации белка из-за присутствия коллагена IV типа. Это ограничение фильтрации зависит от веса и размера. В результате более крупные и тяжелые белки, такие как альбумин (молекулярная масса 69000 D), не обнаруживаются в моче при нормальных обстоятельствах. Помимо барьера размера и веса, отрицательный заряд на стенке капилляров клубочков препятствует прохождению белков с отрицательным зарядом, таких как альбумин.

Гломерулярная протеинурия является результатом повреждения барьера клубочковой фильтрации или повышенного гидростатического давления. Дисфункция зарядового барьера, состоящего из коллагена и ламинина, приводит к потере отрицательного заряда, что проявляется в появлении отрицательно заряженных белков в моче. В дополнение ко всему этому рост мезангиальных клеток в клубочках, образование внеклеточного матрикса и инфильтрация воспалительными клетками также могут приводить к протеинурии. Подоциты являются важным барьером для протеинурии, а молекулярная дисфункция нефрина и подоцина на уровне подоцитов может привести к развитию протеинурии. Транзиторный рецепторный потенциальный канал (ТРПК/TRPC) — это белок, участвующий в притоке кальция, и было показано, что он связан с повреждением подоцитов посредством NFAT-опосредованного сигнального пути. Почки также производят мембранный белок, известный как Клото. В недавнем исследовании было показано, что Клото подавляет TRPC и, следовательно, может иметь терапевтическое преимущество при протеинурии в будущем

Причины гломерулярной дисфункции включают:

• диабетическая нефропатия (наиболее частая);
• нефропатия, вызванная лекарственными средствами (НПВП, литий, тяжелые металлы, героин);
• лимфома;
• инфекции (ВИЧ, гепатит B и C);
• первичные гломерулонефропатии;
• амилоидоз;
• злокачественные новообразования;
• дислипидемия;
• активные формы кислорода;
• воспалительные цитокины;
• активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС);
• заболевания соединительной ткани, такие как красная волчанка.

Хроническая протеинурическая гломерулопатия определяется как длительная или постоянная потеря селективности фильтрации белка клубочком.

— Тубулоинтерстициальная дисфункция.

Она происходит из-за дисфункции проксимальных канальцев, приводящей к нарушению поглощения фильтрованных белков. Тубулоинтерстициальная дисфункция обычно приводит к менее тяжелой протеинурии по сравнению с гломерулярной дисфункцией, при 24-часовом уровне белка в моче менее 2 г.

Более мелкие и положительно заряженные белки, которые обычно фильтруются через капилляр клубочков, отсутствуют в моче из-за почти полной реабсорбции эпителиальными клетками канальцев. Большая часть реабсорбции белка происходит в проксимальных извитых канальцах. Эта реабсорбция в проксимальных извитых канальцах имеет транспортный максимум, достижение которого может привести к протеинурии.

Причины тубулярной дисфункции включают:

• гипертонический нефросклероз;
• нефропатия, индуцированная НПВП;
• нефротоксины;
• хроническое тубулоинтерстициальное заболевание.

— Протеинурия «переполнения»​.

Повышенное производство белков может привести к насыщению реабсорбционных каналов в проксимальных извитых канальцах, что приводит к протеинурии.

Причины протеинурии переполнения включают:

• множественная миелома;
• миоглобинурия;
• амилоидоз.

Диагностика

В большинстве поликлиник и амбулаторий для полуколичественного определения белка в моче применяют диагностические полоски. Если моча не содержит белка, тестовая зона полоски сохраняет желтую окраску. Растворимые белки мочи взаимодействуют с красителем и буферными веществами, при этом тестовая зона окрашивается в зеленый цвет. При исследовании щелочной мочи (рН >7,5) ложноположительные результаты получают в следующих случаях: при погружении полоски в исследуемую мочу на длительное время; при анализе концентрированной мочи; при макрогематурии; при наличии в моче пенициллина, сульфаниламидов или толбутамида; при контаминации мочи гноем, спермой или влагалищным отделяемым. Ложноотрицательные результаты получают при анализе разбавленной мочи (относительная плотность менее 1,015) и в тех случаях, когда в состав белков мочи не входит альбумин, или когда белки мочи имеют небольшую молекулярную массу.

При уровне белка в моче ниже 100 мг/л реакция считается отрицательной. Если в моче определяются «следы» белка, концентрация белка варьирует от 100 до 200 мг/л. Затем результаты выражают в крестах от 1+ до 4+, в частности 1+ (300 мг/л), 2+ (1 000 мг/л), 3+ (3 000 мг/л), 4+ (10 000 мг/л). Эта реакция в большей мере чувствительна по отношению к альбумину и в меньшей мере — к глобулинам или глобулиновым фрагментам (тяжелым или легким цепям иммуноглобулинов, а также белкам Бенс‑Джонса).

Диагностические полоски и качественные методы с использование сульфосалициловой кислоты позволяют лишь ориентировочно определить концентрацию белка в моче; результаты зависят от количества выделенной мочи. Поэтому между результатами, которые получают указанным методом, и точными количественными методами выявлена слабая корреляция.

У большинства пациентов с постоянной протеинурией определяют количество белка в суточной моче. Утром пациент опорожняет мочевой пузырь; эту пробу мочи для анализа не используют. Затем собирают все порции мочи, включая первую порцию мочи, которая выделяется на следующее утро (после сна). В собранной моче определяют содержание белка, а также креатинина, чтобы оценить правильность сбора образца. Количество выделяемого креатинина зависит от мышечной массы, и концентрация этого вещества остается постоянной в течение суток. У молодых мужчин и пациентов среднего возраста креатинин выделяется в количестве от 16 до 26 мг/кг/сут, у женщин эта величина составляет 12–24 мг/кг/сут. У истощенных пациентов и пожилых креатинин выделяется в меньшем количестве.

Наряду с исследованием суточной мочи иногда определяют отношение «белок/креатинин» в произвольно собранном образце мочи; пациент находится на обычном режиме. Корреляция между отношением «белок/креатинин» и количеством белка в суточной моче установлена при нескольких заболеваниях, включая сахарный диабет, преэклампсию и ревматические заболевания. Отношение «белок/креатинин» — более точный лабораторный показатель, чем количество белка в суточной моче. К счастью, отношение «белок/креатинин» примерно соответствует числу грамм белка, выделяемого с мочой за сутки. Таким образом, отношение менее 0,2 соответствует 0,2 г белка/сут и считается нормальной величиной, отношение 3,5 соответствует 3,5 г белка/сут и рассматривается как признак протеинурии, степень которой соответствует протеинурии у пациентов с нефротическим синдромом (протеинурии тяжелой степени).

Лечение

Лечение протеинурии в основном направлено на устранение конкретной основной причины. Кроме того, большинство методов лечения направлено на снижение степени протеинурии, особенно альбуминурии. К ним относятся препараты, действующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Руководство 2013 г. по улучшению глобальных результатов лечения болезней почек настоятельно рекомендует использовать ингибитор АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) у взрослых с постоянной протеинурией более 300 мг/24 часа.

Данные, полученные в результате множественных испытаний эффективности, показали эффективность ингибиторов АПФ в снижении протеинурии у пациентов с диабетом, а также без диабета. В дополнение к их влиянию на протеинурию, они были эффективны в снижении риска прогрессирования почечной недостаточности и, следовательно, необходимости в заместительной почечной терапии.

Исследование показало, что эффективность ингибиторов АПФ в остановке прогрессирования протеинурии выше у пациентов с более высоким уровнем протеинурии по сравнению с пациентами с меньшим количеством белка в моче. Начало терапии ингибиторами АПФ требует тщательной проверки уровня креатинина и калия. Текущие данные не показывают какой-либо значительной разницы между эффективностью и профилем побочных эффектов как ингибиторов АПФ, так и БРА. Следовательно, при принятии решения следует руководствоваться индивидуальной реакцией пациента, а также опытом врача.

Антагонисты альдостерона также показали преимущество своей эффективности при протеинурии.

Комбинированная терапия ингибиторами АПФ с БРА и прямыми ингибиторами ренина была опробована в нескольких исследованиях, которые показали повышенный риск побочных эффектов, включая гиперкалиемию, гипотензию, почечную недостаточность, обмороки. Данных исследователей недостаточно, чтобы рекомендовать комбинацию АПФ и БРА для предотвращения любого прогрессирования почечной недостаточности.

Комбинированная терапия ингибиторов АПФ с антагонистами альдостерона связана с повышенным риском гиперкалиемии и гинекомастии. Однако эта комбинация показала значительные преимущества в отношении смертности у пациентов с сердечной недостаточностью.

Прогноз

Исследования показали, что раннее распознавание и лечение играют ключевую роль в прогнозе пациентов с протеинурией. Протеинурия используется для оценки прогноза многих заболеваний. При IgA-нефропатии (болезнь Берже)  состояние связано с худшим исходом для пациента.

Точно так же у пациентов с хроническим заболеванием почек более высокая протеинурия коррелирует с плохим прогнозом. При идиопатической мембранозной нефропатии наличие протеинурии также отражает плохой прогноз. Протеинурия после трансплантации почки связана с более высокой смертностью и снижением выживаемости трансплантата. У пациента с преэклампсией протеинурия отражает худшие исходы как для матери, так и для новорожденного.

Осложнения

Протеинурия связана со значительными осложнениями, включая повышенный риск:

• ишемической болезни сердца;
• цереброваскулярного заболевания;
• желудочно-кишечных кровотечений;
• прогрессирования болезни почек;
• гиперкоагуляции, венозной тромбоэмболии;
• заместительной почечной терапии, включая диализ и трансплантацию;
• смерть.

Исследования показали, что микроальбуминурия увеличивает риск ишемической болезни сердца на 50%, тогда как риск цереброваскулярных заболеваний увеличивается на 70%. Макроальбуминурия связана с удвоением риска обоих.