Что такое болезнь Тея-Сакса?
Болезнь Тея-Сакса — это редкое нейродегенеративное заболевание, при котором дефицит фермента (гексозаминидазы А) приводит к чрезмерному накоплению определенных жиров (липидов), известных как ганглиозиды, в мозге и нервных клетках. Это чрезмерное накопление ганглиозидов приводит к прогрессирующей дисфункции центральной нервной системы. Заболевание относиться к группе лизосомных болезней накопления. Лизосомы — основные пищеварительные единицы в клетках. Ферменты в лизосомах расщепляют или «переваривают» питательные вещества, в том числе определенные сложные углеводы и жиры. Когда фермент, такой как гексозаминидаза А, который необходим для расщепления определенных веществ, таких как жиры, отсутствует или неэффективен, они накапливаются в лизосомах. Это называется аномальным «накоплением». Когда в лизосоме накапливается слишком много жировых отложений, она становится токсичной, разрушает клетки и повреждает окружающие ткани.
Симптомы, связанные с болезнью Тея-Сакса, могут включать чрезмерную реакцию испуга на внезапные звуки, вялость, потерю ранее приобретенных навыков (например, психомоторный регресс) и резко сниженный мышечный тонус (гипотония). Младенцев с гипотонией можно охарактеризовать как «гибких». По мере прогрессирования заболевания у пораженных младенцев и детей могут появиться вишнево-красные пятна в среднем слое глаз, постепенная потеря зрения и потеря слуха, повышение жесткости мышц и ограничение движений (спастичность), паралич, неконтролируемые электрические нарушения в головном мозге (эпилепсия) и ухудшение когнитивных процессов (деменция). Классическая форма болезни Тея-Сакса возникает в младенчестве. Это наиболее распространенная форма, которая обычно приводит к летальному исходу в раннем детстве. Также существуют юношеские и взрослые формы болезни Тея-Сакса, но это редкость. У детей с ювенильной формой, также называемой подострой формой, симптомы развиваются позже, чем у детей с инфантильной формой, и они обычно доживают до более позднего детского возраста или подросткового возраста. Взрослая форма, также называемая болезнью Тея-Сакса с поздним началом, может возникнуть в любое время, начиная с подросткового возраста и до середины 30-х годов. Симптомы и тяжесть могут варьироваться от одного человека к другому. Некоторые люди могут находиться между юношеской и взрослой формами.
Болезнь Тея-Сакса передается по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание возникает в результате изменений (мутаций) гена, известного как ген HEXA, который регулирует выработку фермента гексозаминидазы А. Ген HEXA обнаружен на длинном плече (q) хромосомы 15 (15q23-q24). От болезни Тея-Сакса нет лекарства, и лечение направлено на облегчение возникающих специфических симптомов.
Другое название болезни Тея-Сакса — GM2-ганглиозидоз 1 типа. Есть два других связанных заболевания, называемых болезнью Сандхоффа и дефицитом активатора гексозаминидазы, которые неотличимы от болезни Тея-Сакса на основе симптомов и могут быть дифференцированы только путем анализов лежащих в основе причин. Эти два расстройства также вызывают снижение активности гексозаминидазы, но вызваны изменениями в разных генах. В совокупности эти три расстройства известны как GM2-ганглиозидозы.
Признаки и симптомы
Болезнь Тея-Сакса подразделяется на классическую или инфантильную форму, ювенильную форму и взрослую форму или форму с поздним началом. У лиц с инфантильной болезнью Тея-Сакса симптомы обычно впервые появляются в возрасте от трех до пяти месяцев. У людей с поздним началом симптомы могут проявляться в любое время, начиная с подросткового возраста и до середины 30-х годов.
— Инфантильная форма заболевания.
Детская форма болезни Тея-Сакса характеризуется почти полным отсутствием активности фермента гексозаминидазы А. Расстройство часто быстро прогрессирует, что приводит к значительному ухудшению психического и физического состояния.
Младенцы могут выглядеть совершенно незатронутыми при рождении. Первоначальные симптомы, которые обычно развиваются между 3 и 6 месяцами, могут включать легкую мышечную слабость, подергивание мышц (миоклонические подергивания) и чрезмерную реакцию испуга, например, при внезапном или неожиданном звуке. Реакция испуга отчасти может быть связана с повышенной чувствительностью к звуку (акустическая гиперчувствительность).
В период от 6 до 10 месяцев пораженные младенцы могут не приобретать новые двигательные навыки. Они перестают смотреть в глаза, и могут наблюдаться необычные движения глаз. Они могут быть вялыми и раздражительными. По мере взросления младенцев они могут испытывать медленный рост, прогрессирующую мышечную слабость, снижение мышечного тонуса (гипотонию) и снижение умственной деятельности. У пораженных младенцев также может наблюдаться постепенная потеря зрения, непроизвольные мышечные спазмы, которые приводят к медленным, жестким движениям (спастичность) и утрате ранее приобретенных навыков (например, психомоторный регресс), таких как ползание или сидение.
Характерный симптом болезни Тея-Сакса — появление вишнево-красных пятен на глазах. Это состояние возникает, когда макулярные клетки глаза разрушаются, обнажая подлежащую сосудистую оболочку. Сосудистая оболочка — средний слой глаза, состоящих из кровеносных сосудов, снабжающих кровью сетчатку. Этот характерный признак встречается примерно у 90% больных.
По мере взросления младенцев могут развиваться более серьезные осложнения, включая:
- эпилепсию;
- дисфагию (нарушение акта глотания или затруднение при глотании);
- прогрессирующая потеря слуха;
- спутанность сознания, дезориентация и/или ухудшение интеллектуальных способностей (деменция);
- паралич;
- и продолжающаяся потеря зрения, которая может быть быстрой и привести к слепоте.
В конечном счете, младенцы могут стать невосприимчивыми к окружающей среде и окружению. В возрасте от трех до пяти лет могут возникнуть опасные для жизни осложнения, такие как дыхательная недостаточность.
— Юношеская (подострая) болезнь Тея-Сакса.
Возникновение этой формы может быть в возрасте от 2 до 10 лет. Часто одним из первых признаков становится неуклюжесть и проблемы с координацией. Это происходит из-за того, что у пораженных детей возникают проблемы с контролем движений своего тела (атаксия). Также развиваются поведенческие проблемы, прогрессирующая потеря речи, жизненных навыков и интеллектуальных способностей. У детей могут появиться или не появиться вишнево-красные пятна в глазах. Может произойти дегенерация нерва, который передает импульсы от глаза к мозгу для формирования изображений (атрофия зрительного нерва). У некоторых детей может быть пигментный ретинит, большая группа нарушений зрения, которые вызывают прогрессирующую дегенерацию сетчатки, светочувствительной оболочки, покрывающей внутреннюю часть глаза. Дети станут менее отзывчивыми к окружающей среде.
— Болезнь Тея-Сакса с поздним началом.
Симптомы, связанные с болезнью Тея-Сакса с поздним началом, сильно различаются от одного человека к другому. У больных не будут всех симптомов, перечисленных ниже. Расстройство прогрессирует гораздо медленнее, чем инфантильная форма. Изменчивость позднего начала болезни Тай-Сакса может наблюдаться даже у членов одной семьи. Один человек может иметь симптомы в возрасте 20 лет, а другой — в возрасте 60 или 70 лет, имея лишь незначительные проблемы с мышцами.
Начальные симптомы, связанные с поздним началом болезни Тея-Сакса, могут включать неуклюжесть, изменение настроения, прогрессирующую мышечную слабость и истощение (амиотрофию). По мере старения у больных наблюдается тремор, подергивание мышц (фасцикуляции), судороги, невнятная речь (дизартрия), неспособность координировать произвольные движения (атаксия), трудности с глотанием (дисфагия) и состояние, известное как дистония. Дистония — группа заболеваний, характеризующихся непроизвольными мышечными сокращениями, которые могут вынудить определенные части тела принять необычные, а иногда и болезненные движения и положения. У некоторых больных возникают непроизвольные мышечные спазмы, приводящие к медленным жестким движениям (спастичность).
По мере прогрессирования болезни Тея-Сакса с поздним началом у больных возникают проблемы с ходьбой, бегом и другими подобными действиями. В тяжелых случаях пострадавшим со временем потребуется вспомогательные устройства, такие как ходунки или инвалидное кресло.
В некоторых случаях у больных может наблюдаться ухудшение психического состояния, проблемы с памятью и изменения поведения, включая непродолжительное внимание и изменения личности. Примерно у 40% больных присутствуют психические эпизоды, включая потерю контакта с реальностью, паранойю, галлюцинации, биполярные эпизоды и депрессию.
Причины
Болезнь Тея-Сакса вызывается изменением (мутацией) гена, кодирующего альфа-субъединицу гексоаминидазы А (HEXA). Гены предоставляют инструкции по созданию белков, которые играют решающую роль во многих функциях организма. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может быть неисправным, неэффективным или отсутствовать. В зависимости от функций белка это может повлиять на многие системы органов тела, включая мозг.
Ген HEXA регулирует выработку фермента гексозаминидазы A. У людей с этим заболеванием идентифицировано более 80 различных мутаций гена HEXA. Наследование двух мутировавших копий гена HEXA (гомозиготы) вызывает дефицит фермента гексозаминидазы А, который необходим для расщепления жирового вещества (липида), известного как GM2-ганглиозид, в клетках организма. Неспособность расщепить GM2-ганглиозид приводит к его аномальному накоплению в мозге и нервных клетках, что в конечном итоге приводит к прогрессирующему ухудшению состояния центральной нервной системы.
При детской болезни Тея-Сакса наблюдается почти полное отсутствие гексозаминидазы А. При болезни Тея-Сакса с поздним началом наблюдается дефицит активности фермента гексозаминидазы А. Из-за некоторой активности ферментов заболевание менее тяжелое и прогрессирует намного медленнее, чем детская болезнь Тея-Сакса. Точная величина активности фермента при болезни Тея-Сакса с поздним началом сильно варьируется от человека к человеку. Следовательно, возраст начала, тяжесть, конкретные симптомы и скорость прогрессирования болезни с поздним началом также сильно варьируются от одного человека к другому.
Изменения в HEXA гене, вызывающий болезнь Тея-Сакса, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Большинство генетических заболеваний определяется статусом двух копий гена, одной от отца и одной от матери. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует две копии аномального гена одного и того же признака, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать измененный ген и иметь больного ребенка составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Исследователи определили, что ген болезни Тея-Сакса расположен на длинном плече (q) хромосомы 15 (15q23-q24). Хромосомы расположены в ядре клеток человека и несут генетическую информацию каждого человека. Клетки человеческого тела обычно имеют 46 хромосом. Пары хромосом человека, пронумерованные от 1 до 22, называются аутосомами, а половые хромосомы обозначаются X и Y. У мужчин одна X и одна Y хромосома, а у женщин две X хромосомы. У каждой хромосомы есть короткое плечо, обозначенное буквой «p», и длинное плечо, обозначенное буквой «q». Хромосомы далее подразделяются на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома 11p13» относится к полосе 13 на коротком плече хромосомы 11. Пронумерованные полосы указывают расположение тысяч генов, присутствующих на каждой хромосоме.
Затронутые группы населения
Болезнь Тея-Сакса поражает в равной степени мужчин и женщин. Заболевание чаще встречается среди евреев ашкеназского происхождения, то есть выходцев из Восточной или Центральной Европы. Примерно один из 30 евреев ашкенази несет измененный ген болезни Тай-Сакса. Кроме того, каждый 300 человек, принадлежащий к неашкеназскому еврейскому происхождению, является носителем.
В этой специфической еврейской популяции затронуто около 1 из 3600 живорожденных. Это заболевание также отмечается у некоторых лиц итальянского, ирландского католического и нееврейского франко-канадского происхождения, особенно у тех, кто живет в общине Каджун в Луизиане и юго-восточном Квебеке. В общей численности населения скорость передачи измененного гена составляет примерно 1 на 250-300 человек.
Поздняя форма болезни Тея-Сакса встречается реже, чем инфантильная форма. Однако редкие заболевания, такие как болезнь Тея-Сакса с поздним началом, часто остаются нераспознанными. Эти расстройства недостаточно диагностируются, что затрудняет определение истинной частоты таких расстройств в общей популяции.
Диагностика
Диагноз болезни Тея-Сакса может быть подтвержден тщательной клинической оценкой и специализированными тестами, такими как анализы крови, которые измеряют уровень гексозаминидазы А в организме. Гексозаминидаза А снижена у пациентов с болезнью Тея-Сакса и отсутствует или почти отсутствует у младенцев.
Молекулярно-генетическое тестирование может подтвердить диагноз болезни Тея-Сакса. Молекулярно-генетическое тестирование может обнаружить мутации в гене HEXA, которые, как известно, вызывают расстройство, но доступны только в качестве диагностической услуги в специализированных лабораториях.
В некоторых случаях возможно, что диагноз может быть заподозрен до рождения (пренатально) на основании специализированных тестов, таких как амниоцентез и биопсии ворсин хориона (БВХ). Во время амниоцентеза образец жидкости, окружающей развивающийся плод, удаляется, в то время как БВХ включает удаление образцов ткани из части плаценты. Эти образцы изучаются, чтобы определить, присутствует ли гексозаминидаза А или, как у людей с болезнью Тея-Сакса, отсутствует или присутствует в значительно низких уровнях. Это называется ферментным анализом. Пренатальная диагностика также возможна с помощью молекулярно-генетического тестирования образцов тканей, полученных с помощью БВХ или амниоцентеза, если в семье известна конкретная мутация, вызывающая заболевание в гене HEXA.
Анализы крови могут определить, являются ли люди носителями болезни (т. е. имеют ли они одну копию гена болезни). Родственники больных с болезнью Тея-Сакса должны пройти обследование, чтобы определить, являются ли они носителями гена болезни. Пары, которые планируют завести ребенка и имеют какое-либо еврейское происхождение (не только ашкенази), рекомендуется пройти проверку на носительство до наступления беременности.
Стандартные методы лечения
Специфического лечения болезни Тея-Сакса не существует. Лечение направлено на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Педиатрам, неврологам, логопедам, специалистам, которые оценивают и лечат проблемы со слухом (аудиологи), глазным специалистам и другим медицинским работникам, возможно, потребуется систематически и всесторонне планировать лечение пострадавшего ребенка. Генетическое консультирование может быть полезным для пострадавших и их семей. Психосоциальная поддержка рекомендуется для всей семьи.
Из-за потенциальных трудностей с кормлением младенцев следует контролировать на предмет состояния питания и надлежащего увлажнения. Может потребоваться нутритивная поддержка и добавки, а иногда может потребоваться введение зонда для кормления. В дополнение к питательной поддержке может потребоваться зонд для кормления, чтобы предотвратить случайное попадание пищи, жидкости или других посторонних веществ в легкие (аспирация).
Противосудорожные препараты могут использоваться для лечения судорог, связанных с болезнью Тея-Сакса, но не у всех больных. Кроме того, у человека могут измениться тип и частота приступов, что потребует изменения типа или дозировки лекарства.
Прогноз
Болезнь Тея-Сакса — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание.
- Классическая инфантильная форма обычно приводит к летальному исходу в возрасте 2–3 лет. Смерть обычно наступает из-за интеркуррентной инфекции.
- При ювенильной форме смерть обычно наступает в возрасте 10-15 лет; предшествовало несколько лет вегетативного состояния с ригидностью децеребратов. Смерть обычно наступает из-за инфекции.
- При взрослой форме большинство пациентов имеют нормальную продолжительность жизни.
