Пигментный ретинит

Что такое пигментный ретинит?

Пигментный ретинит включает большую группу наследственных нарушений зрения, которые вызывают прогрессирующую дегенерацию сетчатки, светочувствительной мембраны, покрывающей внутреннюю часть глаза. Периферическое (или боковое) зрение постепенно ухудшается и в большинстве случаев со временем теряется. В этих условиях центральное зрение обычно сохраняется до поздней стадии. Некоторые формы болезни могут быть связаны с глухотой, ожирением, заболеванием почек и различными другими общими проблемами со здоровьем, включая нарушения центральной нервной системы и метаболические нарушения, а иногда и хромосомные аномалии.

Признаки и симптомы

Пигментный ретинит обычно начинается с нарушения зрения в ночное время или при тусклом свете (т.е. трудности со зрением в плохо освещенной среде или в сумерках, или с адаптацией к тусклому свету или восстановлением его функций после длительного пребывания на ярком свете). Как правило, это сопровождается растущим осознанием пострадавшего о потери периферического зрения.

Симптомы чаще наблюдаются в возрасте от 10 до 40 лет, но существуют более ранние и более поздние формы пигментного ретинита. Характерно, что симптомы развиваются со временем постепенно. Внезапное появление тех же симптомов должно указывать на другую причину, например, на аутоиммунный процесс. Пожилые люди, у которых внезапно появляются эти симптомы, особенно подвержены риску их возникновения в результате рака (так называемая паранеопластическая ретинопатия, которая часто возникает одновременно с поражением зрительного нерва).

Скорость и степень прогрессирования потери зрения при пигментном ретините могут различаться. Потеря периферического зрения при болезни особенно хорошо описана различными авторами. В различных исследованиях сообщалось, что наиболее изменчивым аспектом является возраст появления симптомов. Она может варьироваться не только между семьями и подтипами заболевания, но и внутри семей. Однако после этого скорость и модальность прогрессирования имеют тенденцию следовать довольно предсказуемой и стереотипной экспоненциальной модели. Эта закономерность означает, что в течение первого десятилетия симптоматического заболевания у пациентов наблюдается более медленная скорость прогрессирования заболевания, которая затем ускоряется в течение следующих двух десятилетий и снова замедляется в течение оставшейся части жизни. Когда затронуты другие члены семьи, темпы прогрессирования болезни внутри этой семьи часто схожи, но некоторая степень вариабельности существует и в этом аспекте.

У некоторых пациентов с пигментным ретинитом или родственными расстройствами наблюдаются сложные проявления, поражающие другие органы, которые называются «синдромами». Наиболее частыми ассоциациями пигментного ретинита с общими (так называемыми «системными») проблемами со здоровьем, вызывающими эти более сложные синдромы, являются потеря слуха и ожирение.

Причины

Пигментный ретинит — это группа наследственных прогрессирующих заболеваний, которые могут быть унаследованы как аутосомно-рецессивные, аутосомно-доминантные или Х-сцепленные рецессивные признаки. Также могут существовать наследуемые по материнской линии варианты болезни, передаваемые через митохондриальную ДНК.

Около половины всех случаев заболевания являются изолированными (т.е. у них нет семейного анамнеза заболевания). Пигментный ретинит может проявляться самостоятельно или в сочетании с одним из нескольких других редких заболеваний. Более 60 системных заболеваний демонстрируют какой-либо тип поражения сетчатки, подобный пигментному ретиниту.

Аутосомно-доминантные расстройства возникают, когда только одна копия гена несет в себе вариант (мутацию), который сам по себе достаточен и необходим для появления болезни. При доминантных заболеваниях аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или может быть результатом новой мутации у пораженного человека. Риск передачи аномального гена от пораженного родителя к потомству составляет 50% при каждой беременности, независимо от пола родителя или ребенка. Однако при некоторых формах доминантных заболеваний, включая некоторые типы доминантных пигментных ретинитов, у пациентов, унаследовавших мутированный ген, заболевание не разовьется или разовьется очень легкая его форма из-за явления, называемого неполной пенетрантностью. Ген RP11 (PRPF31), вызывающий аутосомно-доминантный пигментный ретинит, особенно подвержен этому, что представляет собой серьезную диагностическую проблему. Дети, которые не унаследовали вариант гена, вызывающий рассматриваемое аутосомно-доминантное расстройство, даже если они родились от больных родителей, не могут развить болезнь.

Аутосомно-рецессивные расстройства возникают, когда человек наследует мутации в одном и том же гене от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск того, что двое родителей-носителей передадут измененный ген и у них родится больной ребенок, составляет 25% при каждой беременности. Риск рождения ребенка-носителя, как родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность рождения ребенка, который получит нормальные гены этого признака от обоих родителей, также составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин. Все дети, рожденные от человека, страдающего аутосомно-рецессивным заболеванием, получат одну копию измененного гена от пораженного родителя. Следовательно, они будут здоровыми носителями, как и родители пациента. Ребенок, рожденный от больного с аутосомно-рецессивным заболеванием, может быть затронут только в том случае, если затронутый родитель спаривается с кем-то, кто также является носителем мутаций в том же гене, вызывающего заболевание у пациента. Если это произойдет, то риск заразить ребенка 50%. Если затронутый человек спаривается с другим больным человеком с расстройством, вызванным мутациями в том же гене, то риск рождения ребенка с таким же генетическим заболеванием будет 100%, если ген, вызывающий заболевание, у двух родителей та же.

Поскольку большинство людей переносят в своих генах несколько аномалий, то у родителей, являющихся близкими кровными родственниками (кровосмешанными), больше шансов, чем у несвязанных родителей, нести одну и ту же аномалию в любом из генов, что увеличивает риск рождения детей с аутосомно-рецессивным генетическим расстройством. Эти дети обычно несут одно и то же изменение в обеих копиях своих генов (гомозиготные). Однако в большинстве случаев аутосомно-рецессивные расстройства возникают из-за случайного спаривания двух неосведомленных здоровых носителей, каждый из которых обычно несет отдельную мутацию в одном и том же гене (составной гетерозиготный).

Х-сцепленные рецессивные генетические нарушения — это состояния, вызванные аномалией гена на Х-хромосоме. У женщин две Х-хромосомы; однако одна из Х-хромосом «выключается» или инактивируется во время развития, этот процесс называется «лионизацией», и все гены на этой хромосоме инактивируются. Лионизация — это случайный процесс, который варьируется от ткани к ткани; в тканях он также может варьироваться от клетки к клетке. Женщины, у которых есть ген болезни, присутствующий на одной Х-хромосоме, являются носительницами этого заболевания. В результате процесса лионизации у большинства женщин-носительниц примерно 50% нормального X и 50% мутантного X экспрессируется в каждой ткани, и обычно проявляются только более легкие симптомы заболевания.

Из-за случайности процесса лионизации существуют исключения из этого правила, особенно если инактивация одной копии Х-хромосомы значительно «смещена» в пользу одной из копий. Если нормальная копия преобладает, то женщины-носительницы могут и оставаться полностью бессимптомными. Если преобладает мутантная копия, то женщины-носительницы могут пострадать так же серьезно, как и мужчины. Иногда характер и степень инактивации Х-хромосомы будут различаться в зависимости от глаза, в результате чего носители могут иметь значительно асимметричное заболевание (например, один глаз поражен серьезно, а другой — гораздо меньше). Это не редкость для носителей Х-сцепленного пигментного ретинита.

В отличие от женщин, у мужчин только одна Х-хромосома. Если мужчина унаследует Х-хромосому, содержащую ген болезни, у него разовьется болезнь. Мужчина с Х-сцепленным заболеванием передает ген болезни всем своим дочерям, и дочери будут его носителями. Мужчина не может передать Х-сцепленный ген своим сыновьям, поскольку Y-хромосома (а не Х-хромосома) всегда передается потомству мужского пола. Женщины-носительницы Х-сцепленного расстройства имеет 50% вероятность рождения дочери-носительницы при каждой беременности, 50% вероятность иметь здоровую дочь, 50% риск иметь сына, пораженного этим заболеванием, и 50% вероятность родить здорового сына.

В последние годы достижения молекулярной генетики повлияли на понимание и классификацию наследственных заболеваний сетчатки, возможно, больше, чем на любую другую группу глазных болезней, при этом было нанесено на карту более 210 различных генов (т.е. было идентифицировано их приблизительное расположение на одной из хромосом) и более 170 клонированных (т.е. точно идентифицированных, локализованных, и мутирующих, вызывающих обнаруженные в них формы пигментного ретинита).

Затронутые группы населения

Пигментный ретинит как группа нарушений зрения поражает 1 из 3 000–1 из 4 000 человек в мире. Учитывая, что в настоящее время население мира составляет более 7,5 миллиарда человек, можно оценить, что примерно 1,77–2,35 миллиона человек во всем мире страдают одним из этих расстройств. За исключением возрастной дегенерации желтого пятна и глаукомы, генетические причины которых сложны и связаны одновременно с более чем одним геном (так называемые «полигенные» нарушения), пигментный ретинит является наиболее частой причиной наследственной потери зрения.

Диагностика

Заболевание диагностируется с помощью электроретинографии (ЭРГ), демонстрирующей прогрессирующую потерю функции фоторецепторов, тестирования поля зрения и визуализации сетчатки [в основном с помощью оптической когерентной томографии и автофлуоресценции глазного дна, которые демонстрируют подробные микроанатомические особенности, которые не могут быть рассмотрены голым глазом]. Для подтверждения диагноза доступно молекулярно-генетическое тестирование мутаций во многих генах, связанных с пигментным ретинитом.

Стандартные методы лечения

—​ Пищевые добавки.

Схема лечения пациентов с пигментным ретинитом изменилась за последние два десятилетия. Шестилетнее исследование пациентов в возрасте от 18 до 49 лет, проведенное в Гарвардской медицинской школе при поддержке Национального института глаз и Фонда борьбы со слепотой, показало, что те, кто дополнял свой обычный рацион 15000 МЕ (международных единиц) пальмитат витамина А в день функция сетчатки снижалась медленнее, чем у тех, кто получал только следуемые количества. Следует отметить, что пальмитат является специфической формой витамина А, который использовался в данном исследовании.

Бета-каротин должен метаболизироваться в печени и расщепляться до витамина А, прежде чем он сможет усвоится организмом. Скорость абсорбции и метаболизма бета-каротина сильно различается у разных людей, а также у одного человека в зависимости от других факторов. Таким образом, бета-каротин, хотя и является предшественником витамина А, не является подходящей заменой пальмитаты витамина А.

Результаты исследования также показали, что ежедневный прием 400 МЕ витамина Е фактически ускорил прогрессирование заболевания сетчатки, в связи с чем пациентам с пигментным ретинитом не рекомендуется принимать добавки витамина Е в дополнение к тому, что обеспечивается регулярной сбалансированной диетой. Это означает, что практически все пациенты с пигментным ретинитом не должны принимать поливитамины-дженерики, которые богаты как бета-каротином (но не пальмитатом витамина А), так и витамином Е, а также рядом других добавок, влияние которых на прогрессирование болезни в настоящее время известно.

Долгосрочное применение этих схем приема пальмитата витамина А кажется безопасным, хотя пожилые пациенты должны знать, что есть некоторые доказательства (хотя и не однозначные), что добавки витамина А могут способствовать дальнейшей потере плотности костей, ухудшению остеопороза и, следовательно, увеличению риск перелома шейки бедра. В этих случаях может быть разумным пройти сканирование плотности костной ткани и, при наличии существующего остеопороза, надлежащим образом лечить основное заболевание перед началом приема добавок витамина А и после этого внимательно следить за профилями плотности костей. Кроме того, задокументировано неблагоприятное взаимодействие между курением и бета-каротином.

В метаанализе 2010 г., проведенном Druesne et al. которые включали 9 рандомизированных контрольных испытаний добавок β-каротона, подтвердили повышенный риск рака среди курильщиков и работников асбеста, принимающих более 20 мг β-каротина в день. Таким образом, поскольку курильщики, принимающие такие добавки, имеют повышенный риск развития рака легких, курильщики не должны принимать добавки, содержащие витамин А или бета-каротин, а курильщики с пигментным ретинитом не должны начинать прием добавок пальмитата витамина А до успешного завершения программы отказа от курения. При приеме добавок пальмитата витамина А рекомендуется контролировать функцию печени каждые 1-2 года даже при отсутствии заболеваний печени. Пациенты с пигментным ретинитом и заболеванием печени могут быть не в состоянии переносить полную дозу рекомендованной добавки витамина А, и решение о применении и дозировке должно приниматься лечащим врачом индивидуально.

Также следует отметить, что больше не значит лучше. Поскольку длительный прием высоких доз витамина А (например, превышающих 20000 МЕ) может вызвать определенные побочные эффекты, такие как заболевание печени, пациенты не должны принимать такие высокие дозы добавок, если это не рекомендовано их лечащим врачом и если не проводится регулярный мониторинг состояния функции печени при приеме такой добавки.

Добавки официально не изучались у детей. Таким образом, дозировка, которую следует давать детям с заболеванием, точно не известна. Однако можно предположить, что дозировка в 15000 МЕ предназначена для взрослого человека со средней массой тела 80 кг (приблизительно 175 фунтов). Исходя из этих значений, суточная доза в 15000 МЕ затем может быть экстраполирована до 188 МЕ на кг массы тела (или около 86 МЕ на фунт массы тела) и соответствующим образом скорректирована эмпирически с использованием таблиц роста. Кроме того, употребление витамина А может вызвать пороки развития плода во время беременности. Наибольший риск выявлен у женщин, принимающих более 10 000 МЕ витамина А в день (определено как пороговый уровень), и особенно у женщин, принимающих высокие добавки в течение первых 7 недель беременности. Выше этой дозировки, риск определенных специфических пороков развития оценивается примерно в 1 из 57 (следовательно, около 1,8%). Таким образом, женщины детородного возраста должны проявлять осторожность при приеме добавок витамина А и либо избегать беременности при ежедневном приеме добавок 15000 МЕ, либо контролировать частоту своих менструальных циклов во время приема добавок и немедленно прерывать или сокращать прием добавок витамина А, как только они осознают, что беременны. Женщинам, намеревающимся забеременеть, следует подумать о сокращении приема добавок до менее 10 000 МЕ в день или, возможно, о полном прекращении приема добавок витамина А в период активных попыток зачать ребенка. Однако, похоже, не следует полностью избегать употребления витамина А во время беременности. Использование и дозировка любых добавок во время или в период беременности должны быть тщательно обсуждены отдельными пациентами с их врачами.

Дальнейшие исследования той же группы в Гарварде показали, что дополнительные краткосрочные преимущества могут быть получены при лечении пациентов с пигментным ретинитом с помощью 15000 МЕ ежедневного приема пальмитата витамина А в сочетании с 1200 мг докозагексаеновой кислоты (ДГК), жирной кислоты омега-3, которая является ключевым компонентом рыбьего жира. Кроме того, текущие рекомендации по лечению включают рыбную диету, богатую омега-3, для тех, кто уже принимает добавки витамина А, поскольку анализы подгруппы предполагают потенциально вредные последствия начала приема добавок ДГК, уже принимающих добавки витамина А.

Дополнительные исследования той же группы в Гарварде недавно сообщили о снижении скорости потери чувствительности поля зрения у пациентов с пигментным ретинитом, которые ежедневно принимали 12 мг лютеина, добавленного к ранее изученному режиму приема добавок витамина A 15000 МЕ, по сравнению с теми, кто принимал только витамин A.

Еще одно исследование касалось применения добавок ДГК у детей и молодых людей с Х-сцепленным типом заболевания, которое проводилось Юго-западным фондом Retina Foundation. Это исследование проверило потенциальные преимущества более высокой дозы ДГК, чем та, которая ранее проверялась на том же типе пигментного ретинита. Результаты не показывают статистически значимого снижения потери электроретинографической функции по сравнению с плацебо, однако наблюдалось значительное снижение потери поля зрения в группе ДГК.

Пациенты с менее распространенными расстройствами, которые могут быть связаны с пигментным ретинитом, в этих исследованиях добавок не оценивались. Кроме того, некоторые пациенты не были включены, например, пациенты с тяжелой степенью болезни. Таким образом, на основании результатов этих исследований нельзя дать точных рекомендаций относительно приема витамина А для этих пациентов.

—​ Лечение кистозного макулярного отека.

Распространенным осложнением пигментного ретинита является образование небольших карманов жидкости в центральной части сетчатки, которые называются кистозным макулярным отеком (КМО). КМО может вызвать значительное снижение остроты центрального зрения, а также нечеткость зрения и блики. Если не лечить, в конечном итоге произойдут дальнейшие дегенеративные изменения в ткани сетчатки, а также может произойти развитие макулярного отверстия в результате разрыва центральной более крупной кисты. Благодаря современным методам визуализации, доступным в клинических условиях офтальмологам, обнаружение изменений КМО стало намного проще и точнее. Это осложнение можно успешно лечить пероральными (таблетки) или местными (глазные капли) препаратами семейства так называемых ингибиторов карбоангидразы, такими как ацетазоламид или метазоламид (таблетки) и дорзоламид или бринзоламид (глазные капли для местного применения).

Хотя не все пациенты будут реагировать на эти методы лечения, было показано, что эти лекарства уменьшают и часто устраняют кистозные изменения сетчатки у пациентов с пигментным ретинитом, улучшая остроту зрения в краткосрочной перспективе и улучшая общий функциональный прогноз в долгосрочной перспективе. Некоторые побочные эффекты могут возникнуть в результате использования этих препаратов, но с большинством из них можно справиться. Пациентам с аллергией на сульфаниламиды не следует принимать ингибиторы карбоангидразы. Доказано, что ингибиторы карбоангидразы эффективны для уменьшения или устранения кистозных изменений также у пациентов с аналогичными результатами из-за другой проблемы, называемой макулярный ретиношизис.

Поскольку также вероятен воспалительный компонент КМО, и сообщалось о повышенной частоте определенных антител в кровотоке у пациентов с пигментным ретинитом и кистозным макулярным отеком, кортикостероиды применялись не по назначению и вводились вокруг (т.е. периокулярно) или непосредственно внутри глазного яблока (т.е. интравитреально) пациентов с пигментным ретинитом и кистозным макулярным отеком также были опробованы у некоторых пациентов, которые не реагируют на ингибиторы карбоангидразы, и сообщалось о переменном успехе. Однако интравитреальное использование этих препаратов увеличивает риск других осложнений, таких как глаукома или катаракта, и существует небольшой, но серьезный риск инфекции внутри глазного яблока (эндофтальмит) при всех интравитреальных инъекциях. Периокулярные инъекции значительно снижают риск глаукомы и катаракты и не вызывают эндофтальмита. В последние годы стал доступен новый состав триамцинолона ацетонида, специально разработанный для интравитреальных инъекций. Также стали доступны имплантируемые устройства с медленным высвобождением стероидов (дексаметазон и флуоцинолона ацетонид). Например, было показано, что интравитреальный имплантат с дексаметазоном улучшает анатомические и функциональные результаты при рефрактерном кистозном макулярном отеке, связанной с пигментным ретинитом. Первоначальные отчеты показывают, что для предотвращения рецидива могут потребоваться повторные инъекции имплантата.

Пилотное исследование 5 участников, спонсируемое Национальным институтом глаз, показало, что 100 мг миноциклина, тетрациклинового антибиотика, два раза в день, снижали КМО, связанный с пигментным ретинитом. Это тоже происходит из-за противовоспалительных свойств миноциклина.

—​ Поддерживающие меры.

Для людей с пигментным ретинитом могут быть полезны вспомогательные средства для слабовидящих и другие вспомогательные устройства, поскольку зрение ухудшается. Кроме того, для пострадавших и их семей будет полезно генетическое консультирование. Хотя исследование световой депривации при болезни было проведено много лет назад без каких-либо результатов, остается опасение, что световое повреждение может играть роль в ухудшении дегенерации сетчатки при некоторых формах пигментного ретинита. Это беспокойство частично подтверждается недавними данными о том, что у собаки, естественным образом пораженной болезнью в результате мутации в гене родопсина (RHO), были получены доказательства обострения заболевания под действием света. Поэтому, чтобы проявить осторожность, всем пациентам с заболеванием рекомендуется пользоваться солнцезащитными очками на открытом воздухе и избегать чрезмерного и ненужного воздействия чрезмерного количества света.

Прогноз

Прогноз для пациентов с пигментным ретинитом зависит от возраста начала и характера наследования. При аутосомно-рецессивной форме заболевания ожидается раннее начало симптомов, тяжелая потеря зрения и куриная слепота. Аутосомно-доминантное проявление является наименее тяжелым и связано с более постепенным появлением симптомов в более позднем возрасте. Наиболее серьезная потеря зрения происходит при Х-сцепленной рецессивной форме болезни. Ожидается, что туннельное зрение будет в конце курса всех форм пигментного ретинита, и почти все пациенты с расстройством будут юридически слепыми в какой-то момент прогрессирования своего заболевания. К счастью, полная потеря зрения случается редко, поскольку функция желтого пятна обычно позволяет воспринимать свет даже после потери остроты зрения.