Что такое синдром Сотоса?
Синдром Сотоса (или синдром церебрального гигантизма) — это генетическое заболевание, описанное в 1964 году, характеризующееся чрезмерным ростом до и после рождения, большой удлиненной (долихоцефальной) головой, характерными чертами лица и непрогрессирующим неврологическим расстройством с умственной отсталостью.
Признаки и симптомы
Основной клинический признак — пренатальный и послеродовой избыточный рост. Скорость роста особенно высока в первые 3-4 года жизни, а затем продолжается с нормальной скоростью, но в высоких процентилях. В детстве средний рост обычно на 2–3 года выше, чем у сверстников. Вес обычно соответствует росту, а костный возраст в детстве увеличивается в среднем на 2–4 года по сравнению с хронологическим возрастом. Рост взрослого человека обычно превышает средний рост нормальных мужчин или женщин. Некоторые больные достигают чрезмерно взрослого роста; известны мужчины ростом от 193 до 203 см (от 6 футов 4 дюйма до 6 футов 8 дюймов) и женщины ростом до 188 см (6 футов 2 дюйма).
Наиболее характерна черепно-лицевые аномалии:
- выступающий лоб и залысина на лбу у 96% пациентов;
- широко расставленные глаза (гипертелоризм);
- наклон век и складок вниз (пальпебральные особенности);
- высокое узкое небо;
- острый подбородок;
- длинное узкое лицо и форма головы (см. фото выше), напоминающая перевернутую грушу (долихокефалия).
Типичные черты лица наиболее ярко проявляются в детстве. По мере взросления ребенка подбородок становится более выпуклым и квадратным. У взрослых черепно-лицевые черты менее выражены, но подбородок заметен, и дольхоцефальная и отступающая линия волос (лобные выступы) сохраняется.
Нередки симптомы со стороны центральной нервной системы. Задержка в достижении основных этапов развития, ходьбы, разговора и, в частности, речи, почти всегда присутствует, часто наблюдается неуклюжесть (от 60 до 80%), а также низкий мышечный тонус (гипотония) и слабость суставов. Умственная отсталость присутствует у 80-85% пациентов со средним IQ (коэффициент интеллекта) 72 и диапазоном от 40 до пограничной легкой умственной отсталости. От 15 до 20% могут иметь нормальный интеллект. Эпилепсия может возникнуть у 30% пострадавших. Могут появится некоторые аномалии головного мозга (увеличенные желудочки).
Больные с синдромом Сотоса также могут испытывать поведенческие проблемы в любом возрасте, что может затруднять им развитие отношений с другими людьми.
У новорожденных часто наблюдается желтуха, трудности с кормлением и низкий мышечный тонус (гипотония). Пороки сердца присутствуют примерно у 8-35% детей с синдромом Сотоса, но обычно не являются серьезными. Нарушения в половой и/или мочевыводящей системах встречаются примерно у 20% больных. Другие отклонения, связанные с синдромом Сотоса, включают кондуктивную потерю слуха, которая может быть связана с учащением инфекций верхних дыхательных путей, аномалиями глаз, такими как косоглазие, и проблемами со скелетом. Искривленный позвоночник (сколиоз) встречается примерно у 40% больных, но обычно не настолько серьезен, чтобы требовать фиксации или хирургического вмешательства. Преждевременное прорезывание зубов происходит от 60 до 80%. Примерно у 2,2–3,9% пациентов развиваются опухоли, включая тератому крестцово-копчикового отдела, нейробластому, пресакральную ганглиому и острый лимфобластный лейкоз.
Больные младенцы и дети обычно задерживаются в достижении определенных этапов развития (например, сидение, ползание, ходьба и т.д.). Они не могут начать ходить примерно до 15-17 месяцев. Больные дети также могут испытывать трудности при выполнении определенных задач, требующих координации (например, езда на велосипеде или занятия спортом), мелкой моторики (например, способности хватать небольшие предметы), и могут демонстрировать необычную неуклюжесть. Дети с этим расстройством обычно задерживаются в овладении языковыми навыками. Во многих случаях больные дети могут не говорить примерно до двух-трех лет.
Причины
Мутации в гене NSD1 являются основной причиной синдрома Сотоса, на которые приходится до 90 процентов случаев. Других генетических причин этого состояния не выявлено.
Ген NSD1 предоставляет инструкции по созданию белка, который функционирует как гистон-метилтрансфераза. Гистоновые метилтрансферазы — это ферменты, которые модифицируют структурные белки, называемые гистонами, которые прикрепляются (связываются) с ДНК и придают хромосомам их форму. Добавляя к гистонам молекулу, называемую метильной группой (процесс, называемый метилированием), гистоновые метилтрансферазы регулируют активность определенных генов и могут включать и выключать их по мере необходимости. Белок NSD1 контролирует активность генов, участвующих в нормальном росте и развитии, хотя большинство этих генов не идентифицировано.
Генетические изменения с участием гена NSD1 не позволяют одной копии гена производить какой-либо функциональный белок. Исследования показывают, что пониженное количество белка NSD1 нарушает нормальную активность генов, участвующих в росте и развитии. Однако остается неясным, как именно нехватка этого белка во время развития приводит к чрезмерному росту, неспособности к обучению и другим признакам синдрома Сотоса .
У большинства людей с синдромом Сотоса мутация NSD1 является результатом новой мутации, не унаследованной от родителей. Когда родители не страдают от этого заболевания, риск рождения еще одного ребенка с синдромом очень низок (<1%).
Затронутые группы населения
Синдром Сотоса поражает мужчин и женщин в равных количествах, встречается во всех этнических группах и был обнаружен во всем мире. Это заболевание встречается примерно у 1 из 14 000 живорожденных.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы синдрома Сотоса. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики. Подтверждение наличия любого из синдромов можно получить с помощью генетического тестирования.
- Синдром Уивера, также известный как синдром Уивера-Смита, является чрезвычайно редким заболеванием, характеризующимся ускоренным ростом. Больные имеют особый внешний вид лица, похожий на синдром Сотоса, в котором часто присутствует высокий широкий лоб, но лицо обычно круглой формы (не удлиненной) с широко расставленными глазами (глазной гипертелоризм) и аномально маленькой челюстью. У детей часто наблюдается повышенный мышечный тонус (гипертонус) и проблемы с суставами. В настоящее время известно, что причиной является мутация в гене EXH2.
- Синдром Беквита-Видемана — редкое наследственное заболевание, характеризующееся чрезмерным ростом, аномально большим языком (макроглоссия), аномальными складками на мочках ушей, выступом части кишечника через аномальное отверстие в мышечной брюшной стенке возле пуповины (омфалоцеле) и аномальным увеличением определенных органов брюшной полости (висцеромегалия), таких как печень, почки и/или поджелудочная железа, и гипогликемией (низкий уровень глюкозы в крови) в раннем возрасте. Большинство людей с синдромом Беквита-Видеманна имеют аномалию в одном из нескольких генов, расположенных на хромосоме номер 11. Молекулярно-генетическое тестирование может помочь выбрать правильное лечение для этих пациентов.
- Синдром дисморфии Симпсона, также известный как синдром Симпсона-Голаби-Бемеля, представляет собой Х-сцепленное рецессивное генетическое заболевание, характеризующееся чрезмерным ростом до и после рождения, особым внешним видом, который отличается от синдрома Сотоса, дополнительными пальцами рук и ног, дополнительными сосками, разделением мышц брюшной стенки (диастаз прямых мышц живота) и аномалиями скелета, при которой грудная кость вдавливается внутрь. Синдром является результатом аномалий (мутаций или микроделеций) одного из двух генов на хромосомах X.
- Синдром ломкой Х-хромосомы — генетическое заболевание, вызванное аномалией в гене Х-хромосомы, с более серьезными симптомами у мужчин и характеризующееся умственной отсталостью, задержкой речи, поведенческими проблемами, аутизмом или аутичным поведением (включая плохой зрительный контакт и хлопанье руками), увеличением наружных гениталий (макроорхизм), большими или выступающими ушами, гиперактивностью, задержкой моторного развития и/или плохими сенсорными навыками. У больных также может наблюдаться ненормально повышенная скорость роста до полового созревания. Молекулярно-генетическое тестирование может отличить синдром ломкой Х-хромосомы от синдрома Сотоса.
Диагностика
Биохимического маркера заболевания нет. Диагноз ставится на основании клинических данных. Наиболее характерные проявления — черепно-лицевые конфигурации, чрезмерный рост и задержка развития. Диагноз пациента с типичной черепно-лицевой конфигурацией и чрезмерным ростом может быть поставлен на первое место. Черепно-лицевая конфигурация наиболее характерна и редко (~1%) отсутствует. Десять процентов детей и подростков могут быть ниже +2 стандартного отклонения в росте, а у 10 или 15% пациентов может отсутствовать задержка в развитии. Пожилой костный возраст может присутствовать у 76-86% пациентов и полезен для диагностики, но не специфичен. Аномалии головного мозга присутствуют у 60-80% пациентов, такие как коммуникативная гидроцефалия и другие, но не являются диагностическими.
Диагноз может быть подтвержден исследованиями ДНК с помощью анализа FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) для обнаружения микроделеций или MLPA (мультиплексной лигатно-зависимой амплификации зонда), простым и надежным методом обнаружения микроделеций хромосомы 5q35 и частичных делеций гена NSD1, которые составляют приблизительно 10-15% случаев в западных популяциях. Анализ ДНК путем секвенирования генома может определить конкретные мутации гена NSD1.
Стандартные методы лечения
Лечение синдрома Сотоса направлено на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Педиатры, детские эндокринологи, генетики, неврологи, хирурги, логопеды, специалисты, которые диагностируют и лечат заболевания скелета (ортопеды), врачи, диагностирующие и лечащие заболевания глаз (офтальмологи), физиотерапевты и/или другие специалисты здравоохранения, могут нуждаться в систематическом и комплексном планировании лечения больного ребенка.
Если у ребенка диагностирован синдром Сотоса, необходимо провести обследование сердца и УЗИ почек, а при выявлении отклонений — обратиться к соответствующему специалисту. Дети с синдромом Сотоса должны проходить тщательное обследование каждые один-два года, которое включает осмотр спины на предмет сколиоза, осмотр глаз, измерение артериального давления, а также оценку речи и языка. При необходимости следует проконсультироваться с соответствующими специалистами.
Клиническая оценка должна проводиться на ранней стадии развития и на постоянной основе, чтобы помочь подтвердить наличие и степень задержки развития, психомоторной задержки и/или умственной отсталости. Такая оценка и раннее вмешательство могут помочь обеспечить принятие соответствующих мер, чтобы помочь больным раскрыть свой наивысший потенциал. Специальные услуги, которые могут быть полезны для пострадавших детей, включают стимулирование младенцев, специальное обучение, специальную социальную поддержку, физиотерапию, трудотерапию, логопедию и адаптивную физическую культуру.
Небольшой процент (от 2,2 до 3,9%) людей с синдромом Сотоса может быть более предрасположен к развитию определенных доброкачественных опухолей и злокачественных новообразований, чем население в целом. В связи с низким риском возникновения этих проблем, возрастом возникновения или выявления от младенчества до взрослого возраста и переменной локализации (~1/3 внутрибрюшной, 2/3 внеабдоминальной), нет рекомендуемых рутинных обследований.
Пациентам и их семьям рекомендуется генетическое консультирование.
Прогноз
Синдром Сотоса не является опасным для жизни заболеванием, и пациенты могут иметь нормальную продолжительность жизни. Начальные аномалии синдрома Сотоса обычно проходят по мере того, как скорость роста становится нормальной после первых нескольких лет жизни. Задержки в развитии могут улучшиться в школьном возрасте, и взрослые с синдромом Сотоса, вероятно, будут в пределах нормального диапазона интеллекта и роста. Однако проблемы с координацией могут сохраняться и в зрелом возрасте.
