Что такое нейрофиброматоз?
Нейрофиброматоз (НФ) — это нейрокожное заболевание, характеризующееся опухолями нервной системы и кожи. Наиболее распространенными типами нейрофиброматоза являются типы 1 и 2, оба из которых являются аутосомно-доминантными. Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1), также известный как болезнь фон Реклингхаузена, проявляется нейрофибромами, пятнами «кофе с молоком», веснушками и оптическими глиомами. Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2) характеризуется двусторонними вестибулярными шванномами и менингиомами. Лечение нейрофиброматоза 1 и 2 типов включает клинический мониторинг и, при необходимости, медицинское вмешательство.
Есть и третье родственное заболевание, называемое шванноматозом. Хотя шванноматоз может иметь много общих черт с НФ1 и НФ2, текущие данные свидетельствуют о том, что это отдельное генетическое заболевание. Шванноматоз чаще диагностируется у взрослых в возрасте 30 лет и старше.
Признаки и симптомы
Симптомы нейрофиброматоза 1 типа включают:
- наличие на коже светло-коричневых пятен (пятна «кофе с молоком»);
- появление двух или более нейрофибром (бугорков размером с горошину), которые могут расти на нервных тканях или под кожей;
- проявление веснушек под мышками или в паховой области;
- появление крошечных желто-коричневых комков пигмента на радужной оболочке глаз (узелки Лиша);
- опухоли по ходу зрительного нерва глаза (оптическая глиома);
- сильное искривление позвоночника (сколиоз);
- увеличение или деформация других костей скелетной системы.
Симптомы НФ1 индивидуальны у каждого пациента. Те, которые связаны с кожей, часто присутствуют при рождении, в младенчестве и к десятому дню рождения ребенка. В возрасте от 10 до 15 лет могут проявляться нейрофибромы. Такие симптомы, как пятна «кофе с молоком», веснушки и узелки Лиша, представляют для человека минимальный риск для здоровья или не представляют его вовсе. Хотя нейрофибромы обычно представляют собой косметическую проблему для больных с НФ1, иногда они могут причинять психологический стресс. У 15% пациентов с НФ1 симптомы могут сильно ослабить. Нейрофибромы могут расти внутри тела, влияя на системы органов. Гормональные изменения в период полового созревания и/или даже беременности могут увеличить размер нейрофибром. Около 50% детей с НФ1 имеют проблемы с речью, нарушения обучаемости, эпилепсию, гиперактивность.
Симптомы нейрофиброматоза 2 типа включают:
- опухоли по ходу восьмого черепного нерва (шванномы);
- менингиомы и другие опухоли головного мозга;
- шум в ушах и голове (тиннитус), потеря слуха и/или глухота;
- катаракта в молодом возрасте;
- опухоли позвоночника;
- проблемы с балансом;
- истощение мышц (атрофия мышц)
У пациентов с НФ2 развиваются опухоли, которые растут на восьмом черепном нерве и на вестибулярном нерве. Эти опухоли часто вызывают давление на слуховые нервы, что приводит к потере слуха. Потеря слуха может начаться уже в подростковом возрасте. Звон в ушах, головокружение, онемение лица, проблемы с равновесием и хронические головные боли также могут проявляться в подростковом возрасте. Может возникнуть онемение в других частях тела из-за опухолей спинного мозга.
Родственное заболевание — шванноматоз — не развивается на восьмом черепном нерве и не вызывает потери слуха. Шванноматоз вызывает боль в первую очередь, в любой части тела. Хотя шванноматоз также может приводить к онемению, слабости или проблемам с балансом, таким как НФ1 и НФ2, симптомы менее серьезны.
Причины и факторы риска
НФ1 — аутосомно-доминантное наследственное заболевание. Ген NF-1 расположен на хромосоме 17 и кодирует продукт гена, названный нейрофибромином. Этот белок широко экспрессируется в различных тканях и действует как ген-супрессор опухоли, подавляя продукт гена RAS. Мутация или делеция гена NF-1 приводит к нейрофиброматозу 1 типа и, как результат, к пролиферации множества нейрофибром и других опухолей. Будучи аутосомно-доминантным (АД) заболеванием со 100% пенетрантностью, оно поражает все поколения больных.
У некоторых пациентов НФ2 также наследуется по аутосомно-доминантному признаку. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей, и риск передачи гена потомству от одного из родителей составляет 50%. У некоторых пациентов с НФ2 семейный анамнез отсутствует; и заболевание возникает спорадической (новой) мутацией в гене NF. Нейрофиброматоз 2 типа вызывается мутациями в гене NF2, расположенном в длинном плече хромосомы 22 (22q12.2). Ген NF2 кодирует белок, известный как мерлин (нейрофибромин 2 или шванномин), который действует как ген-супрессор опухоли. Мерлин содержится в шванновских клетках нервной системы.
Эпидемиология
Нейрофиброматоз 1 типа составляет около 96% всех случаев заболевания. Распространенность — 1 на 3000 рождений. Это происходит в равной степени между поломами и расой. У 50% пациентов есть спонтанная мутация, а у другой половины — наследственная мутация. Пенетрантность 100% с переменной выразительностью. Нейрофиброматоз 2 типа составляет около 3% всех случаев и имеет распространенность от 1 на 33 000 рождений до 1 на 87 410. Нет никаких гендерных или расовых пристрастий. НФ 2 типа проявляется по-разному в разных семьях.
Патофизиология
Нейрофиброматоз 1 типа вызывается мутацией на хромосоме 17, кодирующей цитоплазматический белок, известный как нейрофибромин. Этот белок является супрессором опухолей и, следовательно, служит регулятором сигналов пролиферации и дифференцировки клеток. Дисфункция или недостаток нейрофибромина может влиять на регуляцию и вызывать неконтролируемую пролиферацию клеток, что приводит к опухолям (нейрофибромам), которые характеризуют НФ1. Нейрофибромы, вызванные NF-1, состоят из шванновских клеток, фибробластов, периневрональных клеток, тучных клеток и аксонов, встроенных во внеклеточный матрикс. Другой функцией нейрофибромина является связывание с микротрубочками, которые играют роль в высвобождении аденилатциклазы и его активности. Аденилилциклаза играет важную роль в когнитивной (познавательной) системе. Роль нейрофибромина в активности аденилатциклазы объясняет, почему пациенты с НФ1 испытывают когнитивные нарушения.
Нейрофиброматоз 2 типа вызывается мутацией на хромосоме 22. Мутация попадает в ген-супрессор опухоли NF2. Ген обычно кодирует цитоплазматический белок, известный как мерлин. Нормальная функция мерлина — регулировать активность нескольких факторов роста, мутированная копия гена приводит к потере функции мерлина. Утрата функции приводит к увеличению активности факторов роста, обычно регулируемых мерлином, что приводит к образованию опухолей, связанных с NF2.
Диагностика
Нейрофиброматоз диагностируется по совокупности признаков. Для того чтобы у детей был диагностирован НФ1, они должны показать по крайней мере два из вышеупомянутых симптомов, связанных с НФ1. Обычно проводится медицинский осмотр у клинициста, знакомого с заболеванием. Клиницисты могут использовать специальные лампы, чтобы исследовать кожу на наличие пятен. Врачи также могут полагаться на магнитно-резонансную томографию (МРТ), рентген, компьютерную томографию (КТ) и анализы крови для выявления дефектов в гене NF1.
В случае НФ2 врачи будут уделять пристальное внимание потере слуха. Тесты слуха, а также визуализационные исследования используются для поиска опухолей внутри и вокруг слуховых нервов, спинного или головного мозга. Аудиометрия и исследование стволовых слуховых вызванных реакций могут помочь определить, правильно ли функционирует восьмой черепной нерв. Семейный анамнез НФ2 также является ключевым направлением диагностики.
Генетическое тестирование также используется для диагностики болезни. Тестирование, проводимое до рождения (пренатальное), помогает выявить людей, у которых есть семейный анамнез заболевания, но у которых еще нет симптомов. Однако, генетическое тестирование не позволяет предсказать тяжесть нейрофиброматозов. Генетическое тестирование выполняется либо прямым анализом мутаций гена, либо анализом сцепления. Анализ мутаций направлен на выявление конкретных генных изменений, вызывающих нейрофиброматоз. Анализ сцепления полезен, если анализ мутаций не дает достаточно убедительной информации. С помощью анализа сцепления берутся анализы крови нескольких членов семьи, чтобы отследить хромосому, несущую ген, вызывающий заболевание, через два или более поколений. Тест на сцепление с точностью около 90% определяет наличие у пациента нейрофиброматозом.
Лечение
Пятна «кофе с молоком» и доброкачественные нейрофибромы и не требуют лечения. Хирургическое удаление может быть выполнено на симптоматических поражениях, но может произойти рецидив. Плексиформные нейрофибромы обладают злокачественным потенциалом. Риск развития плексиформных нейрофибром в злокачественные опухоли оболочки периферических нервов составляет 8%-13%. Их следует подозревать, если боль длится более одного месяца, появился новый неврологический дефицит, появились изменение нейрофибромы с мягкой на твердую или быстрое увеличение в размерах. Эти злокачественные новообразования лечат с помощью широкого местного иссечения. Было показано, что иматиниб уменьшает размер плексиформной нейрофибромы.
Первостепенное значение имеет мониторинг любых неврологических изменений и направление к неврологу. Эти изменения могут быть связаны с развитием опухоли. Для наблюдения за развитием оптических глиом рекомендуется постоянное офтальмологическое обследование. Химиотерапия является методом выбора при глиомах зрительного нерва.
Очень важно следить за детьми на предмет трудностей с обучением и поведенческих проблем. Консультации могут быть полезны для пациентов, поскольку они поддерживают аутосомно-доминантный тип наследования заболевания.
— Нейрофиброматоз 2 типа.
Пациентам с нейрофиброматозом 2 типа требуется оценки слуха. Офтальмологическая оценка, МРТ, аудиология и вызванные потенциалы ствола мозга важны для ведения таких пациентов. Хирургия по-прежнему является лечением первой линии при симптоматических опухолях, но частота рецидивов составляет 44%. Можно использовать облучение, но повышается риск злокачественной трансформации. Бевацизумаб, ингибитор фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF), представляет собой моноклональное антитело и может использоваться для медицинского лечения пациентов с нейрофиброматозом 2 типа. Препарат уменьшил размер опухоли в 53% случаев и улучшил слух в 57%. Пациентам с подозрением на нейрофиброматоз 2 типа необходимо сделать МРТ головы и позвоночника. Очень важно сделать тонкие надрезы через внутренние слуховые проходы. Лечение проводится, если опухоль сдавливает ствол мозга.
Прогноз
Прогноз для пациентов с НФ1 и НФ2 зависит от тяжести заболевания, наличия злокачественности и степени деформации. Люди с легкой формой заболевания могут иметь разумную продолжительность жизни, но люди с умеренным или тяжелым заболеванием имеют низкое качество жизни. Если опухоли при НФ2 обнаруживаются поздно, то результаты плохие, и качество жизни снижается.
— Резюмируя.
Лечение нейрофиброматоза лучше всего проводить с помощью межпрофессиональной команды, в которую входят дерматологи, неврологи, педиатры и генетические консультанты. Ключевым моментом является наблюдение за пациентом на предмет опухолей ЦНС, которые при позднем обнаружении имеют плохой прогноз. Пациентам с пораженным ребенком должно быть доступно генетическое консультирование. Дерматолог, офтальмолог, нейрохирург, невролог и общий хирург должны регулярно наблюдать за пациентами, чтобы гарантировать, что в организме не развиваются массовые поражения.
