Апластическая анемия

Что такое апластическая анемия?

Апластическая анемия относится к синдрому хронической первичной гемопоэтической недостаточности в результате травмы, приводящей к уменьшению или отсутствию гемопоэтических предшественников в костном мозге и сопутствующей панцитопении (дефицит всех типов клеток крови: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов).

Причины

Повреждение костного мозга происходит в самых разных условиях (определенные химические вещества, лекарства, радиация, инфекции, иммунные заболевания; примерно в половине случаев окончательная причина неизвестна [идиопатическая]). Наиболее частая этиология — идиопатическая — составляет 65%. Анемия Фанкони — наиболее частая наследственная причина. В конце первого десятилетия он проявляется панцитопенией, гипоплазией органов и дефектами костей, включая отсутствие больших пальцев и низкий рост. На серонегативный гепатит приходится от 5% до 10% всех случаев. Дефекты теломеразы обнаруживаются в 5-10% случаев апластической анемии у взрослых. Некоторые из этих ассоциаций очень редки, например, эозинофильный фасциит.

Признаки и симптомы

Анемия может вызвать чувство усталости, бледность кожи и тахикардию (учащенное сердцебиение).

Низкий уровень тромбоцитов связан с повышенным риском кровотечений, синяков и петехий. Низкий уровень лейкоцитов увеличивает риск инфекций.

Эпидемиология

Точная информация относительно эпидемиологической заболеваемости апластической анемией, как правило, недоступна. Исследования показывают, что заболеваемость составляет от 0,6 до 6,1 случая на миллион населения; этот показатель во многом основан на данных ретроспективных обзоров регистров смерти.

Соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1:1. Хотя апластическая анемия встречается во всех возрастных группах, небольшой пик заболеваемости наблюдается в детстве. Второй пик приходится на возрастную группу от 20 до 25 лет.

Патофизиология

Существует два взаимосвязанных объяснения апластической анемии: внешнее иммуноопосредованное подавление гемопоэтических стволовых клеток и внутренняя аномалия предшественников костного мозга.

Поврежденные гемопоэтические стволовые клетки созревают в самореактивные Т-хелперные клетки (Т1), которые выделяют цитокины интерферон-? (ИФН?) И фактор некроза опухоли (ФНО) для распространения цитотоксического каскада для уничтожения и подавления других гемопоэтических стволовых клеток. Точные антигены-мишени Т1-клеток неясны, но одна из них, по-видимому, связана с гликозилфосфатидилинозитол (ГФИ)-связанным белком на клеточных мембранах (механизм, лежащий в основе панцитопении при пароксизмальной ночной гемоглобинурии). Кроме того, активируются гены путей апоптоза и гибели. Более того, иммуносупрессивная терапия, направленная на Т-клетки, приводит к ответу у двух третей пациентов с идиопатической апластической анемией, а у пациентов с реакцией трансплантат против хозяина развивается аплазия на фоне здоровых предшественников костного мозга.

Согласно второй теории стволовые клетки с врожденными дефектами теряют способность к дифференцировке и пролиферации. Их неспособность дедифференцироваться может привести к клональной эволюции в гематологические новообразования, например, миелодиспластический синдром. Это часто встречается у пациентов с анемией Фанкони. Частичные дефекты теломер, компонента ДНК, связанного с делением клеток, приводят к преждевременному истощению гемопоэтических стволовых клеток, а также к аплазии костного мозга. У половины больных апластической анемией в клетках присутствуют укороченные теломеры.

Гистопатология

Биопсия костного мозга пациентов с апластической анемией будет заметно гипоцеллюлярной. Жировые клетки и фиброзная строма заменяют нормальную ткань костного мозга. Остаются случайные лимфоциты и плазматические клетки, остальная часть лишена предшественников костного мозга.

Диагностика

Апластическая анемия возникает в любом возрасте с равным распределением по полу и расе. Симптомы, связанные с отсутствующей клеточной линией (анемия, прогрессирующая слабость, бледность и одышка; нейтропения, частые и постоянные незначительные инфекции или внезапное лихорадочное заболевание; тромбоцитопения, экхимозы, слизистое кровотечение и петехии). Спленомегалия не наблюдается, и ее наличие предполагает альтернативный диагноз. Лаборатории покажут макроцитарную нормохромную анемию с ретикулоподией, нейтропенией и тромбоцитопенией. Не должно быть никаких цитологических аномалий, так как это указывает на лежащий в основе гематологический процесс.

Диагностическими критериями апластической анемии являются следующие: наличие гипоцеллюлярности костного мозга и 2 или более цитопений (ретикулоподии менее 1% или менее 40 000/микролитр, нейтропения менее 500/микролитр или тромбоцитопения менее 20 000/микролитр). При заболевании средней степени клеточность костного мозга составляет менее 30%; тяжелое заболевание имеет клеточность менее 25% или менее 50%, содержащую менее 30% гематопоэтических клеток, и очень тяжелое заболевание соответствует тяжелым критериям плюс нейтропения менее 200/мкл. Аспират костного мозга имеет небольшой выход («сухой отвод»). Биопсия костного мозга очень важна: она будет заметно гипоцеллюлярной и не будет содержать предшественников костного мозга. Генетическое тестирование с проточной цитометрией и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) полезна для исключения гематологических злокачественных новообразований, ответственных за панцитопению. Дополнительное тестирование зависит от основного состояния, ответственного за недостаточность костного мозга, например, анализ мутации теломеразы при врожденном дискератозе.

Дифференциальный диагноз

Панцитопения может возникать из-за миелофтозного синдрома — патологического процесса, который замещает нормальный костный мозг. Этиология: метастазы солидных опухолей (например, злокачественные новообразования легких, молочной железы и предстательной железы), лимфоидные или миелоидные новообразования (например, острый миелогенный лейкоз), миелофиброз, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, остеопетроз или болезнь Гоше. Биопсия костного мозга не будет гипоцеллюлярной и будет отражать основное заболевание.

Часто встречается изолированная недостаточность одной кроветворной линии (например, агранулоцитоз, чистая эритроцитарная аплазия). Они имеют одни и те же причины апластической анемии (например, пропилтиоурацил и агранулоцитоз, тимома и истинная эритроцитарная аплазия). У пациентов будут симптомы, связанные с вовлеченной клеточной линией, а не со всеми тремя.

Лечение

Лечение апластической анемии направлено на устранение основной причины. Если возможно, удаляются виновные агенты. Апластическая анемия, связанная с беременностью, купируется самостоятельно и заканчивается родами. Пациенты с тимомой обычно имеют полное восстановление костного мозга после тимэктомии.

Для пациентов, у которых не обнаружена обратимая причина, лечение зависит от возраста, тяжести заболевания, доступности донора и состояния здоровья. Молодые пациенты (моложе 50 лет) с хорошим здоровьем и тяжелым заболеванием должны пройти аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток (ТГК) перед первоначальной иммуносупрессивной терапией. Пожилые пациенты (50 лет и старше) с хорошим здоровьем и молодые пациенты без донора ТГК получают полную дозу иммуносупрессивной терапии с использованием элтромбопага, антитимоцитарного глобулина лошади/кролика (АТГ), циклоспорина А и преднизолона. Эта комбинация может быть адаптирована к монотерапии элтромбопагом, АТГ или циклоспорином А для менее здоровых людей. Элтромбопаг — это непептидный агонист тромбопоэтина, который увеличивает количество тромбоцитов и активирует внутриклеточные пути передачи сигнала для увеличения пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников костного мозга. АТГ устраняет антиген-реактивные Т-лимфоциты и вызывает гематологические реакции при апластической анемии. Циклоспорин А подавляет продукцию и высвобождение интерлейкина-II (ИЛ-2) и ингибирует индуцированную ИЛ-2 активацию Т-лимфоцитов, находящихся в состоянии покоя. Преднизон вызывает гибель незрелых лимфоцитов. В настоящее время проводятся клинические исследования альтернативных методов лечения, используемых в качестве препаратов второго ряда.

Поддерживающая терапия включает профилактику/лечение инфекций и переливание крови (лейкоциты с уровнем гемоглобина менее 7 мг/дл или тромбоцитами менее 10 000/микролитров или менее 50 000/микролитров при активной кровопотере). Следите за вторичным гемохроматозом и вводите хелаторы железа, как указано. Использование факторов роста, таких как эритропоэтин или гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, не рекомендуется, поскольку недостаточно клеток-предшественников для создания достаточных ответов.

Прогноз

Выживаемость при апластической анемии во многом зависит от возраста, тяжести заболевания и реакции на начальную терапию. Те, кто выздоравливает после прекращения приема лекарств или лечения основного состояния, имеют стабильное клиническое течение. Пятилетняя выживаемость составляет >75% для пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга от подходящего донора. Большинство нелеченных пациентов умирают в течение одного года от связанных с заболеванием осложнений (например, кровотечений, инфекций или трансформации в лимфопролиферативные расстройства).

Осложнения

Наиболее частые осложнения апластической анемии включают кровотечение, инфекции или трансформацию в лимфопролиферативные нарушения. Они лечатся наблюдением и симптоматической терапией, включая антибиотики, химиотерапию и/или переливание крови.