Алкаптонурия

Что такое алкаптонурия?

Алкаптонурия — одно из редких аутосомно-рецессивных генетических нарушений, которое возникает в результате дефицита гомогентизат-1,2-диоксигеназы (англ. homogentisate 1,2-dioxygenase [HGD]). Ген HGD экспрессируется в печени, почках, простате, тонком кишечнике и толстой кишке. Этот фермент играет роль в метаболизме тирозина, который превращает гомогентизиновую кислоту в малат и ацетоацетат. В отсутствие HGD гомогентизиновая кислота, в избытке продуцируемая печенью, окисляется в охронотический пигментный полимер. Накопление этого пигмента в различных тканях приводит к системному заболеванию. Этот процесс называется охронозом.

Признак и симптомы

Алькаптонурия — это генетическое заболевание, и при рождении больные имеют темную мочу. Однако до взрослого возраста дополнительные симптомы обычно не проявляются. Симптомы прогрессируют медленно. Моча больных с алкаптонурией может быть аномально темной или может стать черной при длительном пребывании на воздухе. Однако, поскольку это изменение часто занимает несколько часов, оно часто остается незамеченным. В младенчестве подгузники могут быть окрашены в черный цвет (из-за контакта мочи с воздухом), хотя это явление часто пропускается или игнорируется.

Первые заметные признаки и симптомы алкаптонурии обычно не развиваются примерно до 30 лет и связаны с хроническим накоплением гомогентизиновой кислоты в соединительной ткани, особенно в хрящах. У больных развивается состояние, называемое охронозом, при котором соединительная ткань, такая как хрящ, становится синей, серой или черной из-за хронического накопления гомогентизиновой кислоты. У многих больных хрящ в ухе может стать утолщенным, неправильной формы и обесцветиться в синий, серый или черный цвет. В итоге, это изменение цвета может проявиться на коже, покрывающей хрящ. Во многих случаях обесцвечиваются и белки глаз (склера). Однако эта пигментация не мешает зрению.

Помимо хряща, гомогентизиновая кислота накапливается в других соединительных тканях, включая сухожилия, связки и даже кости. Со временем пораженная ткань обесцвечивается, становится ломкой и слабой. У больных могут развиваться аномалии, затрагивающие сухожилия, включая утолщение ахиллова сухожилия и воспаление сухожилий (тендинит). Пораженные сухожилия и связки могут быть особенно подвержены разрыву. Со временем изменение цвета сухожилий может стать заметным на вышележащей коже.

Длительная алкаптонурия приводит к хроническим болям в суставах и их воспалениям (артриту), особенно в позвоночнике и крупных суставах (охронотическая артропатия). Артрит может быть тяжелым и приводить к инвалидности. Боль в пояснице и скованность являются обычными симптомами и иногда наблюдаются в возрасте до 30 лет. Диски между позвонками уплощаются и кальцифицируются. В конце концов, позвонки или другие кости могут срастаться, вызывая скованность или неподвижность пораженных суставов (анкилоз). Поражение позвоночника может привести к аномальному искривлению позвоночника наружу, вызывая его сутулость (кифоз) и потерю роста. Также обычно поражаются бедра, колени и плечи. Подвижность суставов обычно снижается, также может происходить скопление жидкости в пораженных суставах (выпот). Патологии суставов прогрессируют и со временем могут потребовать замены сустава.

Реже могут возникать дополнительные симптомы при алкаптонурии. Хотя эти симптомы возникают реже, чем основные симптомы алкаптонурии, они возникают чаще, чем можно было бы ожидать в общей популяции. К таким симптомам относятся камни в почках, которые развиваются у 50 процентов больных старше 64 лет. У мужчин с алкаптонурией также могут развиться камни в простате. Прохождение этих черных камней может быть чрезвычайно болезненным.

У некоторых больных могут развиться болезни сердца из-за накопления гомогентизиновой кислоты в аортальных или митральных клапанах. Это скопление вызывает утолщение клапанов и сужение (стеноз) отверстий клапанов. Иногда сужение бывает настолько серьезным, что необходимо заменить аортальный клапан. Аортальный клапан соединяет нижнюю левую камеру (основная насосная камера) сердца с аортой (главной артерией тела). Митральный клапан расположен между левой верхней и левой нижней камерами сердца. У больных может развиться кальцификация клапанов и/или обратный ток крови через пораженные клапаны (срыгивание), что может привести к снижению кровотока по всему телу. Также может произойти расширение (дилатация) аорты. В некоторых случаях может также произойти кальцификация мелких кровеносных сосудов, снабжающих сердце кровью и кислородом.

Алкаптонурия не вызывает задержки в развитии или когнитивных нарушений и, по-видимому, не влияет на продолжительность жизни. Однако могут развиться хронические боли и проблемы с подвижностью.

Причины

Гомогентизат-1,2-диоксигеназа (HGD) экспрессируется в различных тканях организма, таких как почки, печень, тонкий кишечник. HGD играет важную роль в тирозиновом пути, превращая гомогентизиновую кислоту в малеилацетоацетат. HGD представляет собой белок на основе 445 аминокислот, картированный в хромосоме 3q13.33. Мутация в гене HGD приводит к дефициту фермента HGD, что приводит к накоплению гомогентизиновой кислоты.

Эти мутации происходят в определенных частях экзонов. Нормальный HGD состоит из шести субъединиц, называемых гексамером, расположенных в виде двух тримеров, каждый из которых содержит атом железа. Различные мутации могут влиять на функцию, структуру или растворимость HGD. В редких случаях это генетическое заболевание может передаваться по аутосомно-доминантному типу; в этих случаях, вероятно, ответственны другие дефекты в других генах.

Эпидемиология

Алкаптонурия — редкое заболевание, распространенное во всем мире. Распространенность алкаптонурии в мире составляет 1 на 100 000–250 000 человек. Алкаптонурия поражает мужчин и женщин в равном количестве, хотя симптомы, как правило, развиваются раньше и становятся более серьезными у мужчин.

Патофизиология

Оксидаза гомогентизиновой кислоты участвует в метаболизме тирозина и фенилаланина. Тирозин в основном необходим для определенных функций, таких как меланин, гормон и некоторые белки, но большинство из них не используется и, наконец, вырабатывает ацетоацетат и малат. При алкаптонурии гомогентизат-1,2-диоксигеназа (HGD) не может образовывать 4-малейлацетоацетат из гомогентизиновой кислоты; следовательно, уровень гомогентизиновой кислоты в крови повышается в 100 раз, чем обычно, даже если почки выводят большое количество. HGD превращается в бензохинонуксусную кислоту, которая производит полимеры, соответствующие пигменту кожи меланину. Они накапливаются в коллагене. Этот процесс отложения называется охронозом. Отложения охронотического пигмента связываются с соединительными тканями различных органов, что приводит к разрушению суставов, клапанов и интимы кровеносных сосудов.

Патологические эффекты охроноза включают артрит, учащение случаев образования камней в почках, предстательной железе, желчном пузыре, разрыву мышц, сухожилий и связок.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть аналогичны симптомам алкаптонурии. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.

Охроноз также может возникать как обратимое приобретенное состояние, не связанное с алкаптонурией. В таких случаях охроноз возникает вследствие воздействия различных веществ, включая бензол, фенол и тринитрофенол. У людей также развился охроноз после длительного приема определенных лекарств, включая противомалярийный препарат Атабрин®, осветляющий кожу агент гидрохинон или антибиотик миноциклин. Продолжительное использование повязок с карболовой кислотой, которые можно использовать для лечения хронических кожных язв, также может вызывать охронотические изменения кожи.

Симптомы со стороны суставов и позвоночника, связанные с алкаптонурией, могут напоминать симптомы, связанные с другими заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и остеоартрит.

Диагностика

Диагноз алкаптонурии ставится после выявления характерных симптомов, подробного анамнеза пациента, тщательной клинической оценки и различных специализированных тестов. Обнаружение значительно повышенного уровня гомогентизиновой кислоты в моче указывает на алкаптонурию. Следует подозревать заболевание у лиц с темной мочой. Однако, поскольку у некоторых больных с алкаптонурией нет темной мочи, может быть целесообразно исключить заболевание у всех людей с остеоартритом, особенно у тех, у кого симптомы проявляются рано.

— Анализы и визуализация.

Повышенное количество гомогентизиновой кислоты в моче может быть обнаружено с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии. Для определения наличия и степени поражения суставов и позвоночника или поражения аортальных или митральных клапанов могут использоваться различные методы визуализации.

Молекулярно-генетическое тестирование, которое может обнаружить мутации в гене HGD, доступно на клинической основе. Однако это обследование не требуется для подтверждения диагноза.

Людям старше 40 лет может быть рекомендована эхокардиография для выявления потенциальных сердечных осложнений, таких как расширение аорты, кальцификация или регургитация аортального или митрального клапанов. При эхокардиографии звуковые волны отражаются от сердца (эхо), что позволяет врачам изучать сердечную функцию и движение.

Компьютерная томография (КТ) может быть рекомендована для выявления кальцификации коронарной артерии.

Лечение

Лечение алкаптонурии направлено на конкретные симптомы, которые присутствуют у каждого человека. Пациенты с алкаптонурией часто получают противовоспалительные препараты для лечения боли в суставах. В тяжелых случаях могут быть рекомендованы более сильные лекарства. Лечение боли адаптировано к индивидуальному случаю каждого человека и требует длительного наблюдения и корректировки.

Некоторым больным с алкаптонурией поможет физиотерапия и профессиональная терапия, которая поможет сохранить силу и гибкость мышц и суставов. Генетическое консультирование может быть полезным для пострадавших и их семей.

Некоторым с алкаптонурией требуется хирургическое вмешательство. Примерно половине больных с алкаптонурией потребуется замена тазобедренного, коленного или плечевого сустава, часто к 50-60 годам. Нечасто людям требуется операция на позвоночнике, включая сращение и/или удаление дисков. Также может потребоваться операция по замене аортального или митрального клапана. В некоторых случаях хронические и болезненные камни в почках или простате могут потребовать хирургического вмешательства или профилактической терапии.

Диетические ограничения обычно оказываются неэффективными. Требуется строгое ограничение потребления белка, которое людям трудно поддерживать в течение длительного периода времени. Кроме того, длительное строгое ограничение потребления белка может быть связано с осложнениями.

У детей старшего возраста и взрослых высокие дозы витамина С также применялись для лечения алкаптонурии, поскольку витамин С препятствует накоплению и отложению гомогентизиновой кислоты. Однако долгосрочное использование витамина С в целом оказалось неэффективным, а определенные клинические исследования его эффективности отсутствуют.

Следует избегать занятий, которые создают значительную физическую нагрузку на позвоночник и суставы, таких как интенсивные виды спорта или тяжелый физический труд.

Прогноз

Заболевание не влияет на продолжительность жизни. Однако значительное влияние оказывается на качество жизни пациента; например, многие больные испытали такие симптомы, как недостаток сна, боль и затрудненное дыхание. Эти функции начинаются в четвертой декаде жизни.

Осложнения

• Кальцификация ушного хряща;
• Кальцинирование поясничных дисков;
• Тяжелый артрит;
• Разрывы сухожилий и связок;
• Анкилоз;
• Амилоидоз;
• Аортальный или митральный вальвулит.