Что такое синдром Лоу?
Синдром Лоу (или окуло—церебро—ренальный синдром) — редкое рецессивное X-сцепленное заболевание человека, относящаяся к группе цилиопатий. Для синдрома Лоу характерны проблемы со зрением, в том числе помутнение линз глаз (катаракта), которые присутствуют при рождении, проблемы с почками, которые обычно развиваются в первый год жизни, и аномалии мозга, связанные с нарушениями умственного развития.
Признаки и симптомы
Больные с синдромом Лоу имеют катаракту, которая присутствует при рождении в каждом глазу (и выявляется ультразвуком высокого разрешения пренатально в подозрительных случаях). За очень редкими исключениями, катаракта требует хирургического вмешательства на ранних этапах жизни, как только здоровье позволяет провести анестезию. Но даже в оптимальных условиях скорректированные остроты зрения при записи редко бывают лучше, чем 20/100. Приблизительно у половины глаз развивается высокое давление в глазу (глаукома), которое может повредить зрительный нерв и привести к слепоте, если ее не контролировать.
Младенцы с синдромом Лоу имеют низкий мышечный тонус (гипотонию) при рождении и испытывают задержку моторного развития. Почти все мальчики с синдромом Лоу имеют нарушения развития и умственную отсталость, которая может варьировать от легкой (~ 10% -25%) до тяжелой (~ 50% -65%). Примерно у половины из них к шести годам возникают припадки, а у некоторых мальчиков с синдромом Лоу присутствуют поведенческие проблемы. У части пораженных мужчин в раннем детстве и в подростковом возрасте на роговицах одного или обоих глаз появляются наросты, называемые келоидами. Эти нарастания прогрессируют и могут привести к слепоте.
Проблема с почками, связанная с синдромом Лоу, называется проксимальной трубчатой дисфункцией типа Фанкони. Это нарушение приводит к потере определенных веществ (аминокислот, бикарбонатов и фосфатов) в моче, которые обычно фильтруются перед выделением в мочу или реабсорбируются организмом. Однако, как уже упоминалось, разлив или утечка аминокислот в мочу редко начинается до конца первого года жизни, иногда задерживая и ставя в тупик диагноз. Фильтры в почках (клубочках) обычно начинают выходить из строя у мальчиков с синдромом Лоу после 10 лет. Почечная недостаточность является медленной и прогрессивной и приводит к снижению ожидаемой продолжительности жизни примерно на 30-40 лет.
Другие признаки, часто встречающиеся у мальчиков с синдромом Лоу, включают низкий рост, зубные кисты и аномальное образование дентина в зубах, кожные кисты и дефицит витамина D, которые могут привести к мягким костям, изменениям скелета (рахиту), переломам костей, сколиозу и воспалительным дегенеративным заболеваниям суставов. У некоторых пациентов после операции был отмечен отсроченный геморрагический диатез, характеризующийся нормальным гемостазом и образованием сгустка, а через несколько часов — внезапными рецидивированием кровотечения. Это может быть важным фактором при любой операции, но особенно при операции по удалению катаракты и при глаукоме, при которой кровотечение внутри глаза может иметь значительные последствия.
Причины
Синдром Лоу — это X-сцепленное генетическое заболевание, вызванное мутацией в гене OCRL, которая приводит к снижению активности фермента OCRL фосфатидилинозитол-полифосфат-5-фосфатазы. Около трети пораженных мужчин имеют новую мутацию в гене; в большинстве остальных случаях расстройства наследуются от матери, которая является генетическим носителем этого заболевания.
Х-связанные генетические расстройства — это состояния, вызванные ненормальным геном в Х-хромосоме, которые встречаются в основном у мужчин. Женщины, у которых есть ген заболевания, присутствующий в одной из их Х-хромосом, являются носительницами этого расстройства. Как и при других Х-связанных расстройствах, женщины-носительницы имеют две Х-хромосомы, и одна инактивируется, так что гены этой хромосомы не функционируют. Хотя во многих Х-связанных расстройствах женщины-носительницы обычно не проявляют признаков, потому что активность продукта нормального гена достаточна для предотвращения отклонений, это не так при синдроме Лоу. Практически каждая женщина-носительницы синдрома Лоу в возрасте старше 10 лет будет демонстрировать характерные изменения в линзах ее глаз, отличающиеся от любой другой метаболической катаракты. У некоторых носительниц даже в возрасте 30 лет развивается визуально значимая катаракта, достаточная для проведения операции по ее удалению, поэтому оперирующий хирург может ее пропустить. Однако эти очень информативные и отличительные изменения в линзах женщины-носительницы должны привести к тому, что офтальмолог, подозревающий этот диагноз у мужчины, должен расширить зрачки и рефлексивно осмотреть мать рассматриваемого ребенка.
У мужчины есть только одна Х-хромосома, которую он наследует от своей матери; если мужчина унаследует Х-хромосому, содержащую ген болезни, у него разовьется болезнь. Женщины-носительницы расстройства, связанного с Х, имеют при каждой беременности 25% вероятность родить дочь-носительницу, подобную себе, 25% -ную вероятность рождения здоровой дочери, 25% -ную вероятность рождения сына с заболеванием и 25% риск родить незатронутого сына. Разумеется, каждая беременность не зависит от последней и не влияет на исход следующей беременности.
У мужчин с синдромом Лоу не бывало детей.
Затронутые группы населения
Синдром Лоу — редкое генетическое заболевание, которое встречается почти исключительно у мужчин. По оценкам, распространенность составляет от 1 до 10 мужчин на 1 000 000 человек. Это состояние было зарегистрировано в Северной и Южной Америке, Европе, Японии и Индии.
Близкие по симптомам расстройства
Признаки следующих расстройств могут быть похожи на симптомы синдрома Лоу. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:
- Врожденная краснуха (немецкая корь) — синдром, возникающий, когда плод заражается вирусом краснухи в матке. Он прежде всего характеризуется нарушениями работы сердца и нервной системы, глаз и ушей. Плод наиболее уязвим к вирусу в течение первых трех месяцев беременности, хотя беременным женщинам рекомендуется избегать контакта с вирусом краснухи все время. Женщины, которые заражаются краснухой во время беременности, имеют высокий риск рождения ребенка с врожденной краснухой.
- Нарушения биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера представляют собой группу генетических расстройств различной степени тяжести, характеризующихся низким мышечным тонусом (гипотонией), затруднением питания и аномальными чертами лица. Другие симптомы могут включать нарушения зрения и слуха, эпилепсию и дисфункцию печени. Было обнаружено, что мутации в нескольких различных генах связаны с уменьшением или устранением клеточных структур, называемых пероксисомами, которые необходимы для расщепления определенного класса жирных кислот, называемых жирными кислотами с очень длинной цепью. Однако врожденная катаракта не являются особенностью заболевания.
- Катарактально-стоматологический синдром (синдром Нэнса-Хорана) является чрезвычайно редким генетическим заболеванием, которое может проявляться при рождении вследствие катаракты. Синдром прежде всего характеризуется аномалиями зубов и помутнения хрусталика глаз (врожденной катарактой), что приводит к ухудшению зрения. Также часто присутствуют дополнительные аномалии глаза, такие как необычная малость передней части, чистая часть глаза, через которую проходит свет (микрокорнеа) и непроизвольные, быстрые, ритмичные движения глаз (нистагм). В некоторых случаях расстройство также может быть связано с дополнительными физическими отклонениями (уши, повернутые вперед, короткие четвертый и пятый пальцы рук и ног, а также сильно ненормальные зубы, которые имеют бочкообразную форму и широко расставлены, и, возможно, интеллектуальная отсталость. Диапазон и степень тяжести может сильно отличаться от человека к человеку, даже среди пострадавших членов одной семьи. Важно отметить, что у женщин и матерей, которые являются носительницами этого состояния, которое также связано с Х, также наблюдаются очень характерные катаракты, обычно с Y-образными швами хрусталика, которые иногда ухудшают зрение. Большинство женщин-носительниц также имеют роговицы, которые немного меньше в диаметре, чем обычно, но могут остаться незамеченными, если офтальмолог не проявит инициативу по их исследованию.
- Синдром Смита-Лемли-Опица (СЛОС) — сильно изменчивое генетическое заболевание, для которого характерен медленный рост до и после рождения, маленькая голова (микроцефалия), слабая или умеренная неспособность к развитию и множественные врожденные дефекты, включая определенные черты лица, случайные катаракты при рождение, расщелина нёба, пороки сердца, сросшиеся второй и третий пальцы, лишние пальцы рук и ног и слаборазвитые наружные половые органы у мужчин. Серьезность СЛОС сильно варьирует у пострадавших людей, даже в одной семье, а у некоторых наблюдается нормальное развитие и только незначительные врожденные дефекты. СЛОС вызван дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы (DHCR7), что приводит к нарушению синтеза холестерина. СЛОС наследуется как аутосомно-рецессивное генетическое заболевание. Аминоацидурия, рахит и другие особенности отсутствуют, несмотря на гипотонию.
- Болезнь Дента — это Х-сцепленное заболевание с частичным перекрытием почечных камней (нефролитиаз), гипофосфатемическим рахитом и избыточным содержанием кальция, фосфатов, белков и аминокислот в моче. У многих мужчин с болезнью Дента также наблюдается небольшая задержка развития. Около двух третей мужчин с болезнью Дента имеют мутации в гене хлоридного канала под названием CLCN5, но большинство других имеют умеренные мутации в OCRL, что интересно без типичного лица, поведенческих особенностей, метаболического ацидоза и без врожденной катаракты классический синдрома Лоу.
Диагностика
Синдром Лоу диагностируется, когда в культивируемых клетках кожи (фибробластах) наблюдается снижение активности фермента OCRL фосфатидилинозитол-полифосфат-5-фосфатазы. Также доступно и точно выявляет более 95% пораженных мужчин молекулярно-генетическое тестирование мутаций гена OCRL.
Доступно и тестирование женщин-носительниц. Приблизительно 95% женщин-носительниц старше 10 лет имеют специфические и отличительные аномалии хрусталика глаза, которые могут быть диагностированы опытным офтальмологом. Молекулярно-генетическое тестирование на статус носительницы доступно, если у родственника мужского пола была выявлена специфическая мутация гена OCRL. Биохимическое тестирование активности фермента OCRL фосфатидилинозитол-полифосфат-5-фосфатазы не является надежным для тестирования носителей при синдроме Лоу, поскольку диапазон активности фермента распространяется в пределах нормального диапазона.
Доступна дородовая диагностика с помощью биохимического анализа (ферментного анализа) или молекулярно-генетического тестирования, если мутация гена OCRL была определена у больного родственника-мужчины или матери-носительницы.
Стандартные методы лечения
Для лечения синдрома Лоу обычно требуется команда медицинских специалистов, в том числе детский офтальмолог, нефролог, генетик, диетолог, эндокринолог, невролог, специалист по развитию ребенка, общий хирург, ортопед и стоматолог.
Низкий мышечный тонус (гипотония) может иногда приводить к проблемам с питанием и может потребовать искусственного вскармливания и стандартных мер желудочно-пищеводного рефлюкса.
Раннее удаление катаракты рекомендуется для оптимального развития зрения. Очки и контактные линзы помогают улучшить зрение. Глаукома, возникающая у половины мужчин, иногда может лечиться с помощью лекарств (глазных капель), но обычно требует хирургического вмешательства, которое не всегда успешно с одной операцией. Келоиды роговицы, ели они возникают, иногда могут быть удалены хирургическим путем, но часто рецидивируют более агрессивно, чем раньше. Не существует последовательной доказанной терапии для уничтожения келоидов роговицы.
Проксимальная трубчатая дисфункция типа Фанкони лечится оральными добавками бикарбоната или цитрата натрия и калия. Дозы должны определяться индивидуально.
Оральный фосфат и оральный кальцитриол используются для лечения (или предотвращения) рахита. Плотность костей следует периодически контролировать. Судорожные расстройства лечат противосудорожными препаратами. Проблемы с поведением лечатся с помощью модификации поведения и лекарств.
Рекомендуются программы раннего вмешательства, которые включают физиотерапию, трудотерапию, речевую и языковую терапию, специальные образовательные услуги и услуги для слабовидящих и должны начинаться в раннем детстве.
Мальчиков с синдромом Лоу следует регулярно проверять на наличие проблем со зрением (особенно с поздней глаукомой), функцией почек, ростом, развитием, сколиозом, проблемами с суставами и с зубами.
Конечная стадия почечной недостаточности успешно лечится с помощью диализа и трансплантации почки у взрослых мужчин позднего подросткового возраста.
Прогноз
Качество жизни зависит от степени неврологических и почечных проявлений. Продолжительность жизни редко превышает 40 лет, а смерть наступает между 20-40 годами в следствие почечной недостаточности, гипотонии, повышенной подверженности инфекционным заболеваниям, судорогам и внезапной смерти. Глаукому часто трудно контролировать.
Самый старый из зарегистрированных пациентов с синдромом Лоу умер в возрасте 54 лет.
