Цистиноз 

Что такое цистиноз?

Цистиноз является редким, мультисистемным генетическим заболеванием, характеризующимся накоплением аминокислоты, называемой цистином, в различных тканях и органах организма, включая почки, глаза, мышцы, печень, поджелудочную железу и мозг. Как правило, цистиноз разбивается на три различные формы, известные как нефропатический цистиноз, промежуточный цистиноз и не нефропатический (или глазной) цистиноз.

Возраст появления, симптомов и тяжести цистиноза может значительно варьироваться от одного человека к другому. Нефропатический цистиноз проявляется в младенчестве и является наиболее распространенной и тяжелой формой. Раннее выявление и быстрое лечение имеют решающее значение для замедления развития и прогрессирования симптомов, связанных с цистинозом. Почки и глаза являются двумя наиболее часто поражаемыми органами. Лицам с нефропатическим или промежуточным цистинозом в конечном итоге требуется пересадка почки. Не-нефропатический цистиноз поражает только роговицы глаз. Цистиноз вызван мутациями гена CTNS и наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание.

Цистиноз был впервые описан в медицинской литературе в 1903 году Абдергальденом. Цистиноз относиться к группе лизосомных болезней накопления. Лизосомы — это мембраносвязанные компартменты внутри клеток, которые расщепляют определенные питательные вещества, такие как жиры, белки и углеводы. Лизосомы являются первичной пищеварительной единицей в клетках. Некоторые ферменты в лизосомах расщепляют (метаболизируют) эти питательные вещества, в то время как другие ферменты переносят оставшиеся продукты метаболизма (такие как цистин) из лизосомы. В случае цистиноза, отсутствие такого специфического транспортера заставляет цистин накапливаться в лизосомах клеток по всему организму. Цистин образует кристаллы (кристаллизуется) во многих типах клеток и медленно повреждает пораженные органы.

Признаки и симптомы

Специфические симптомы и тяжесть цистиноза сильно различаются у разных людей в зависимости от нескольких факторов, включая возраст начала заболевания и возможность своевременного диагностирования и лечения расстройства. Прогрессирование расстройства может быть замедлено ранней диагностикой и лечением. В конце концов, цистиноз может повлиять на все ткани организма. Возраст появления различных симптомов сильно различается.

Важно отметить, что у пострадавших людей могут быть не все симптомы, описанные ниже. Пострадавшие люди и родители пострадавших детей должны поговорить со своим врачом и медицинской командой об их конкретном случае, связанных симптомах и общем прогнозе.

—​ Нефропатический цистиноз.

Нефропатический или детский цистиноз является наиболее частой и наиболее тяжелой формой цистиноза. Симптомы нефропатического цистиноза обычно проявляются во второй половине первого года жизни. Специфические симптомы могут быть слабыми или тяжелыми в зависимости от каждого отдельного случая и возраста, когда начато лечение.

Нарушение роста и почечный синдром Фанкони обычно являются первыми заметными осложнениями расстройства. Хотя младенцы кажутся нормальными при рождении, в возрасте одного года они часто попадают в третий процентиль по росту и весу. Кроме того, у пострадавших детей могут быть эпизоды рвоты, плохого аппетита и проблем с кормлением, которые способствуют (наряду с почечной дисфункцией) дефициту питательных веществ и неспособности набрать вес и расти с ожидаемой скоростью (неспособность развиваться).

У детей с нефропатическим цистинозом развивается почечный синдром Фанкони, редкое заболевание, характеризующееся почечной дисфункцией. Почки — это два бобовидных органа, расположенных прямо под грудной клеткой. Почки выполняют несколько функций, включая фильтрацию и выведение отходов из крови и тела, создание определенных гормонов и поддержание баланса определенных химических веществ в организме, таких как калий, натрий, хлорид, кальций, магний и другие минералы и электролиты. При нефропатическом цистинозе почечные канальцы не способны реабсорбировать различные необходимые вещества, включая соединения, упомянутые выше, а также аминокислоты, фосфаты, кальций, глюкозу, карнитин, некоторые белки и электролиты. Следовательно, пострадавшие люди имеют аномально низкий уровень многих из этих веществ в организме.

Симптомы почечного синдрома Фанкони обычно проявляются в возрасте 6-12 месяцев и включают:

• чрезмерную жажду (полидипсию);
• чрезмерную выработку и отток мочи (полиурия);
• дисбаланс электролитов;
• рвоту и обезвоживание с или без лихорадки.

Обезвоживание организма может быть серьезным у некоторых затронутых больных.

Почечный синдром Фанкони также может вызывать гипофосфатемический рахит. При этом расстройстве, поскольку почки не способны поглощать фосфор из мочи, организм вымывает фосфат из костей, чтобы поддерживать уровень фосфора в крови; это приводит к постепенному размягчению и ослаблению кости (рахиту). Рахит может вызвать деформацию кости и может затруднить ходьбу, поскольку ходить становится больно. Дисфункция почек также может привести к потере избыточного количества кальция из организма через мочу (гиперкальциурическая гипокальциемия). Низкий уровень кальция может вызывать периодические мышечные спазмы (тетанию) и, реже при цистинозе, эпилепсию.

Если не лечить, фильтрующая функция почек будет продолжать ухудшаться, в конечном итоге прогрессируя до почечной недостаточности в возрасте 10 лет. Лечение медикаментами, которые снижают уровень цистина, может замедлить или остановить прогрессирование заболевания почек и отсрочить необходимость пересадки почки в подростковом возрасте, 20 лет или позже. Любое существующее повреждение почек, которое происходит до постановки диагноза (и, следовательно, до лечения), является необратимым.

Экстраренальные симптомы.

У детей с нефропатическим цистинозом также могут развиться симптомы, не связанные с почками (экстраренальные симптомы). Опять же, эти признаки сильно различаются, и у больного ребенка не будут развиваться все симптомы, обсуждаемые ниже. Конкретные внепочечные симптомы сильно различаются в зависимости от возраста начала лечения и конкретных вовлеченных органов; эти органы могут включать глаза, костный мозг, печень, поджелудочную железу, селезенку, кишечник, мозг, щитовидную железу, мышцы и яички.

В любом возрасте у детей может развиться аномальная чувствительность к свету (светобоязнь) и раздражение из-за образования кристаллов цистина в роговице. Тяжесть фотофобии может варьироваться. У некоторых нелеченных людей могут развиться боль и периодические эрозии роговицы.

Примерно в возрасте 10 лет у детей, страдающих заболеваниями, также может развиться дефицит выработки гормонов щитовидной железы (гипотиреоз) из-за скопления кристаллов цистина в щитовидной железе. Щитовидная железа представляет собой железу в форме бабочки, расположенную у основания шеи. Щитовидная железа выделяет гормоны в кровоток, которые влияют на определенные виды деятельности организма, такие как рост, созревание и скорость обмена веществ. Симптомы гипотиреоза сильно варьируют, но могут включать усталость, чувство холода, сухость кожи, запоры и депрессию.

Как группа, дети с нефропатическим цистинозом не производят нормальное количество слез, пота или слюны. Производство слезы может быть уменьшено, вызывая высыхание глаз. Нарушение способности потоотделения может вызвать полное истощение или коллапс из-за жары (тепловая прострация).

Половое созревание может быть отложено на один или два года. Нелеченные мужчины испытывают гипогонадизм, при котором яички вырабатывают пониженное количество тестостерона. Тестостерон играет ключевую роль в росте и развитии вторичных половых признаков у мужчин в период полового созревания.

Интеллект обычно нормальный, хотя многие дети испытывают трудности с обучением. У некоторых детей могут возникнуть проблемы с обработкой визуальной информации, кратковременной зрительной памятью, трудностями при распознавании общих объектов на ощупь (тактильное распознавание) и неспособностью визуально распознать пространственные отношения между объектами (плохие визуально-пространственные навыки). Примером визуально-пространственных навыков является восприятие расстояния и глубины. Также сообщалось о проблемах со скоростью движения и устойчивостью внимания. У некоторых пострадавших детей проявляются поведенческие и психосоциальные проблемы, которые часто встречаются у детей, страдающих хроническими заболеваниями. Уровни IQ, находясь в нормальном диапазоне, могут быть ниже, чем можно было бы ожидать на основании уровней IQ родителей, братьев и сестер.

У детей с нефропатическим цистинозом могут быть слегка измененные черты лица (черепно-лицевая дисморфология). Также могут возникнуть задержка развития зубов и отсроченное прорезывание постоянных зубов. У некоторых пострадавших может развиться повышенное давление спинномозговой жидкости в головном мозге (внутричерепная гипертензия), что может вызвать головные боли и отек диска зрительного нерва.

Поздние аномалии.

Увеличение продолжительности жизни людей с нефропатическим цистинозом показало, что дополнительные осложнения, затрагивающие другие органы, кроме почек, могут возникать позднее в течение жизни. Эти осложнения развиваются из-за хронического накопления кристаллов цистина у людей, которые не получали адекватного лечения цистеамином, хотя они перенесли пересадку почки. Эти дополнительные осложнения обычно развиваются в возрасте 20-40 лет.

Накопление цистина в мышечной ткани может вызвать мышечное заболевание (миопатию), приводящее к прогрессирующей слабости и истощению пораженных мышц. Нарушение мышц в горле может привести к затруднениям при глотании и кормлении. Вовлечение мышц грудной клетки может привести к легочной недостаточности.

Может развиться широкий спектр желудочно-кишечных симптомов, включая:

• увеличение печени (гепатомегалия);
• высокое кровяное давление в главной вене печени (портальная гипертензия);
• увеличение селезенки (спленомегалия);
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• язву желудка;
• воспаление пищевода (эзофагит);
• дисфункцию мышц желудочно-кишечного тракта (нарушение моторики).

Необычные дополнительные симптомы включают:

• воспалительное заболевание кишечника;
• разрыв кишечника, вызывающий попадание содержимого кишечника в брюшную полость (перфорация кишечника)
• воспаление брюшины (перитонит), который является мембраной, выравнивающей брюшную стенку и органы.

Высокое кровяное давление (артериальная гипертензия), атеросклероз коронарной артерии и нарушения свертываемости крови являются осложнениями почечной болезни, связанной с цистинозом.

Дополнительные признаки включают метаболическое заболевание костей и неспособность правильно переваривать пищу из-за недостатка пищеварительных ферментов, обычно вырабатываемых поджелудочной железой (экзокринная недостаточность поджелудочной железы).

У взрослых с цистинозом могут также развиться глазные аномалии, включая спазмы век (блефароспазм), лентовидную кератопатию и пигментную ретинопатию. Лентовидной кератопатия относится к накоплению отложений кальция в полосе на центральной поверхности роговицы, что может вызвать боль и снижение остроты зрения. Пигментная ретинопатия характеризуется прогрессирующей дегенерацией сетчатки, тонкого слоя нервных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность задней части глаз. Сетчатка ощущает свет и преобразует его в нервные сигналы, которые затем передаются в мозг через зрительный нерв.

Хотя это и необычно, но у некоторых пожилых людей с цистинозом возникает дисфункция мозга. Точная причина этого неизвестна. Конкретные симптомы могут варьироваться, но у некоторых больных может наблюдаться снижение как двигательных, так и умственных способностей. В очень редких случаях неврологическая дисфункция может прогрессировать до деменции.

Люди с нефропатическим цистинозом, по-видимому, имеют более высокий уровень диабета, чем обычное население из-за разрушения поджелудочной железы в результате накопления цистина.

— Промежуточный цистиноз.

Также известный как нефропатический ювенильный цистиноз или подростковый цистиноз, эта форма заболевания характеризуется всеми признаками и симптомами нефропатического цистиноза, описанными выше. Однако появление этих симптомов происходит не позднее, возможно, в возрасте 8-20 лет.

Как правило, симптомы менее выражены, чем в классической детской нефропатической форме, и прогрессируют медленнее. При отсутствии лечения почечная недостаточность в конечной стадии при промежуточном цистинозе обычно развивается в возрасте от 15 до 25 лет. При цистинозе существует спектр тяжести заболевания с перекрытием младенческой и промежуточной форм.

— Не нефропатический (глазной) цистиноз.

Также известный как глазной или «доброкачественный» цистиноз, эта форма обычно поражает взрослых в среднем возрасте; когда-то он назывался цистинозом у взрослых. Заболевание почек не возникает у этих людей. Расстройство, похоже, влияет только на глаза. У лиц, не получавших лечение, с глазным цистинозом, в конечном итоге развивается светобоязнь из-за скопления кристаллов цистина в глазах.

Причины

Все виды цистиноза вызваны мутациями гена CTNS. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует мутацию в одном и том же гене от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, человек будет бессимптомным носителем заболевания. Риск того, что двое родителей-носителей оба передадут дефектный ген и, следовательно, заразят ребенка, составляет 25 процентов при каждой беременности. Риск родить ребенка-носителя, как и родители, составляет 50 процентов с каждой беременностью. Риск для ребенка получить нормальные гены от обоих родителей и быть генетически нормальным для этой конкретной черты составляет 25 процентов. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Исследователи определили, что ген CTNS расположен на коротком плече (p) хромосомы 17 (17p13). Хромосомы присутствуют в ядре клеток и несут генетическую информацию каждого человека. Клетки человека обычно имеют 46 хромосом. Пары человеческих хромосом пронумерованы от 1 до 22, а половые хромосомы обозначены X и Y. У мужчин есть одна Х и одна Y-хромосома, а у женщин две Х-хромосомы. Каждая хромосома имеет короткое плечо, обозначенное «p», и длинное плечо, обозначенное «q». Хромосомы далее подразделяются на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома 17p13» относится к полосе 13 на коротком плече хромосомы 17. Нумерованные полосы указывают приблизительное расположение тысяч генов, присутствующих в каждой хромосоме.

Ген CTNS содержит инструкции по производству (кодированию) белка, называемого цистинозином, необходимого для транспорта аминокислоты цистина из лизосом в остальную часть клетки. Лизосомы расщепляют (разлагают) определенные белки на составляющие их аминокислоты, такие как цистин. Затем цистин транспортируется из лизосомы цистинозином. Дефицитные уровни функционального цистинозина приводят к накоплению (хранению) цистина в лизосомах различных тканей и органов организма. Накопившийся цистин образует кристаллы, которые в конечном итоге повреждают пораженные органы.

Затронутые группы населения

Цистиноз поражает мужчин и женщин в равных количествах. Расстройство, по оценкам, встречается у 1 из 100 000-200 000 человек в общей популяции. Заболевание встречается во всем мире, во всех этнических группах. Цистиноз является наиболее распространенной причиной почечного синдрома Фанкони у детей и составляет приблизительно 5 процентов всех случаев почечной недостаточности у детей.

Диагностика

Диагноз цистиноза основан на выявлении характерных симптомов (например, симптомов почечного синдрома Фанкони), подробной истории болезни, тщательной клинической оценке и разнообразных специализированных тестах. Быстрая диагностика цистиноза имеет решающее значение для максимизации профилактических и терапевтических преимуществ препаратов, разрушающих цистин.

— Клинические анализы и обследование.

Диагноз цистиноза может быть подтвержден путем измерения уровня цистина в определенных лейкоцитах («полиморфноядерные лейкоциты»).

Исследование мочи может выявить избыточную потерю питательных веществ, включая минералы, электролиты, аминокислоты, карнитин и воду, что свидетельствует о почечном синдроме Фанкони.

Врач-офтальмолог может использовать специальный микроскоп, называемый щелевой лампой, чтобы рассмотреть глаза при большом увеличении, что может помочь обнаружить кристаллы цистина в роговице.

Диагноз цистиноза может быть подтвержден молекулярно-генетическим тестированием, которое может идентифицировать характерную мутацию гена CTNS, которая вызывает расстройство.

Пренатальная диагностика доступна для семей с известным риском рождения ребенка с цистинозом. Уровни цистина могут быть измерены в клетках, полученных из жидкости, которая окружает развивающийся плод (амниотическая жидкость). Тест, известный как отбор проб ворсинок хориона, также может быть использован для определения пренатального диагноза цистиноза. Ворсинки хориона — это тонкие, похожие на волосы структуры, присутствующие в плаценте. Эти клетки могут быть исследованы для обнаружения повышенных уровней цистина.

Схожие по симптомам расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы цистиноза. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.

Многие различные расстройства могут вызывать почечный синдром Фанкони у детей, включая синдром Лоу, болезнь Вильсона, тирозинемию I типа, галактоземию и болезни накопления гликогена. Дополнительные расстройства, которые могут иметь симптомы, схожие с симптомами цистиноза, включают синдром Барттера и несахарный диабет.

Существует несколько типов нарушений обмена веществ, при которых в организме происходит вторичное накопление определенных веществ, таких как жиры и углеводы. Эти расстройства включают галактоземию, сиалидоз, болезнь Гоше, галактосиалидоз, болезнь Вольмана, болезнь накопления сложного эфира холестерина, мукополисахаридозы и другие лизосомные болезни накопления.

Стандартные методы лечения

Лечение цистиноза направлено на конкретные симптомы, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Педиатрам, специалистам по почкам (нефрологам), глазным специалистам (офтальмологам), специалистам по расстройствам пищеварения (гастроэнтерологам), психологам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения пострадавшего ребенка.

Когда-то нефропатический и промежуточный цистинозы были прогрессирующими смертельными расстройствами, а продолжительность жизни для инфантильной формы составляла менее 10 лет. Тем не менее, развитие методов лечения цистина, а также улучшение трансплантации почки продлили продолжительность жизни до зрелого возраста.

—​ Терапия цистеамином.

В 1994 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) утвердило битартрат цистеамина (Цистагон®) для лечения людей с цистинозом. В 2013 году FDA одобрило Процисби®, форму пролонгированного высвобождения цистеамина. Цистеамин является агентом, разрушающим цистин, который может значительно снизить уровень цистина в клетках. Терапия цистеамином замедляет развитие и прогрессирование повреждения почек и ускоряет рост у детей. Цистеамин может значительно отсрочить необходимость пересадки почки. Некоторые люди, которые прошли раннее, усердное лечение цистеамином, смогли задержать пересадку почки до возраста 20 лет или дольше.

Терапия цистеамином должна начинаться сразу после постановки диагноза, чтобы предотвратить или замедлить повреждение почек. Прием цистеамина следует продолжать на протяжении всей жизни, поскольку исследования показали, что длительное лечение цистеамином может предотвратить многие не почечные осложнения цистиноза с поздним началом.

Цистеамин принимается перорально, но пероральный цистеамин эффективно не достигает роговицы и, следовательно, не удаляет кристаллы цистина из роговицы. Для лечения накопления кристаллов роговицы цистина, связанных с цистинозом был разработан препарат Цистадропс®. Эти глазные капели, содержащий цистеамин, помогают в лечении глазных осложнений расстройства.

Терапия цистеамином может вызвать тошноту, рвоту и желудочно-кишечный дискомфорт. Цистеамин также вызывает избыточную секрецию желудочных кислот. Некоторым людям, принимающим цистеамин, может потребоваться прием ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол, для уменьшения выработки желудочной кислоты, что помогает улучшить желудочно-кишечные симптомы.

— Симптоматическая терапия.

Синдром Фанкони лечится с высоким потреблением жидкостей и электролитов, чтобы предотвратить чрезмерное сокращение воды в организме (обезвоживание). Бикарбонат натрия, цитрат натрия, магний и калий могут применяться для поддержания нормального электролитного баланса. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ACh-ингибиторы) иногда используются в надежде замедлить прогрессирование почечной недостаточности.

Индометацин — нестероидный противовоспалительный препарат, который иногда используется для уменьшения потери воды и электролитов; иногда он также помогает улучшить скорость роста. Если пострадавшие люди принимают индометацин, их необходимо тщательно контролировать на предмет их почечной функции.

Фосфаты и витамин D часто назначаются для коррекции нарушенной реабсорбции фосфата в кровь и предотвращения рахита. Карнитин может быть назначен некоторым пациентам перед трансплантацией для улучшения мышечной силы.

Правильное питание жизненно важно для того, чтобы пострадавшие младенцы и дети максимально использовали свой потенциал роста. Терапия гормоном роста значительно улучшила рост у многих пациентов. L-тироксин используется для лечения гипотиреоза, инсулин — для лечения инсулинозависимого диабета, а тестостерон — для лечения мужчин с недостаточной функцией яичек (гипогонадизм), что приводит к развитию вторичных половых признаков. Бесплодие не поддается лечению тестостероном.

Глазные симптомы цистиноза можно лечить, избегая яркого света, ношением солнечных очков. В крайне редких случаях может потребоваться пересадка роговицы. Она обычно требуется только для людей с кератопатиями или тем, кто страдает от боли из-за повторных эрозий роговицы.

Некоторым младенцам и детям с цистинозом (например, с дисфагией, плохим питанием и повышенным риском аспирации) может потребоваться имплантация гастрономической трубки. При этой процедуре в желудок через небольшой разрез в брюшной полости помещается тонкая трубка, что позволяет непосредственно принимать пищу и/или лекарства.

Речевая и языковая терапия может быть полезной в некоторых случаях.

— Трансплантация почек.

Несмотря на раннее и быстрое лечение, у людей с детским и промежуточным цистинозом в конечном итоге развивается терминальная стадия почечной недостаточности, требующая пересадки почки.

Первоначально пострадавший человек может пройти диализ. Диализ — процедура, при которой для выполнения некоторых функций почек используется аппарат — отфильтровывая отходы из кровотока и помогая поддерживать надлежащие уровни основных химических веществ, таких как калий.

Терминальная стадия почечной недостаточности не является обратимой болезнью, поэтому людям в конечном итоге потребуется пересадка почки. Скорость прогрессирования дисфункции почек до терминальной стадии почечной недостаточности может сильно варьироваться от одного человека к другому. Люди с цистинозом обычно очень хорошо реагируют на пересадку почки, которая может вылечить почечный синдром Фанкони, поскольку цистин не накапливается в донорской почке. Однако, цистин все же накапливается в других тканях и органах организма.

Прогноз

Одно время нефропатический цистиноз был смертельным в очень молодом возрасте. Однако, разработка препарата, известного как цистеамин (который снижает уровень цистина в организме) и улучшение трансплантации почки, превратили цистиноз из фатального заболевания почек в хроническое, мультисистемное расстройство с продолжительностью жизни в зрелом возрасте и и даже после 50 лет.