Что такое болезнь Вольмана?
Болезнь Вольмана (или синдром Вольмана) — это тип дефицита лизосомальной кислой липазы (ДЛКЛ); редкое генетическое заболевание, характеризующееся полным отсутствием фермента, известного как лизосомная кислая липаза (ЛКЛ). Этот фермент необходим для расщепления (метаболизма) определенных жиров (липидов) в организме. Без фермента ЛКЛ некоторые жиры могут накапливаться в тканях и органах тела, вызывая различные симптомы. Болезнь Вольмана может вызвать вздутие живота или отечность желудка, рвоту и значительное увеличение печени или селезенки (гепатоспленомегалия). В раннем детстве часто развиваются опасные для жизни осложнения. Болезнь Вольмана вызывается мутациями в гене лизосомной кислой липазы (ген LIPA) и наследуется как аутосомно-рецессивный признак.
Болезнь Вольмана — наиболее серьезное проявление дефицита ЛКЛ; более легкая форма дефицита ЛКЛ известна как болезнь накопления эфиров холестерина (см. раздел «Близкие по симптомам заболевания» в этой статье). Мутации гена LIPA, вызывающие болезнь накопления эфиров холестерина, приводят к некоторой ферментативной активности, тогда как мутации гена LIPA, вызывающие болезнь Вольмана, производят фермент без остаточной активности или вообще без фермента. Генетические и биохимические данные указывают на то, что болезнь накопления эфиров холестерина и болезнь Вольмана отличаются остаточной активностью лизосомной кислой липазы.
Признаки и симптомы
Симптомы болезни Вольмана обычно проявляются вскоре после рождения, обычно в течение первых нескольких недель жизни. У пораженных младенцев может развиться вздутие живота или отечность желудка, а также может наблюдаться значительное увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия). Также может возникнуть рубцевание печени (фиброз печени). В некоторых случаях в брюшине может скапливаться жидкость (асцит брюшной полости).
Младенцы с болезнью Вольмана имеют серьезные нарушения пищеварения, включая мальабсорбцию кишечника — состояние, при котором кишечник не может усваивать питательные вещества и калории из пищи. Нарушение всасывания, связанное с болезнью Вольмана, вызывает стойкую и часто сильную рвоту, частую диарею, неприятный запах, жирный стул (стеаторею) и недоедание. Из-за этих пищеварительных осложнений больные младенцы обычно не могут расти и набирать вес с ожидаемой скоростью для их возраста и пола (неспособность развиваться).
Увеличение печени и селезенки, а также выпячивание живота могут вызвать пупочную грыжу — состояние, при котором содержимое желудка может протолкнуться через небольшое отверстие или разрыв в брюшной стенке рядом с пупком. При болезни Вольмана также могут возникать дополнительные симптомы, в том числе пожелтение кожи, слизистых оболочек и белков глаз (желтуха), стойкая субфебрильная температура и плохой мышечный тонус (гипотония). У младенцев может наблюдаться задержка в развитии моторики.
Отличительный признак, связанный с болезнью Вольмана, является уплотнение ткани надпочечников из-за накопления кальция (кальцификации). Надпочечники расположены над почками и вырабатывают два гормона, называемые адреналином и норэпинефрином. Другие гормоны, вырабатываемые надпочечниками, помогают регулировать баланс жидкости и электролитов в организме. Кальцификация надпочечников не обнаруживается при физикальном осмотре, но может быть обнаружена при рентгенологическом исследовании. Кальцификация может помешать надпочечникам вырабатывать достаточное количество необходимых гормонов и может повлиять на обмен веществ, кровяное давление, иммунную систему и другие жизненно важные процессы в организме.
Младенцы с болезнью Вольмана могут испытывать потерю ранее приобретенных навыков, необходимых для координации мышц и моторики (психомоторный регресс). Симптомы болезни Вольмана часто прогрессивно ухудшаются, что в конечном итоге приводит к опасным для жизни осложнениям в младенчестве, включая чрезвычайно низкому уровню циркулирующих эритроцитов (тяжелая анемия), дисфункции или недостаточности печени (печеночная недостаточность), а также физическому истощению и сильной слабости, часто связанной с хроническим заболеванием, характеризующееся потерей веса и мышечной массы (кахексия или истощение).
Причины
Болезнь Вольмана вызывается мутациями в гене лизосомной кислой липазы (ген LIPA). Ген LIPA содержит инструкции по производству фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ). Этот фермент необходим для расщепления (метаболизма) определенных жиров в организме, особенно холестерина (особенно сложных эфиров холестерина) и, в меньшей степени, триглицеридов. Без надлежащего уровня этого фермента эти жиры ненормально накапливаются в различных тканях и органах тела и повреждают их. Мутации в гене LIPA, вызывающие болезнь Вольмана, приводят к отсутствию продукции фермента ЛКЛ или выработке дефектной неактивной формы фермента ЛКЛ.
Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует две копии измененного гена одного и того же признака, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать измененный ген и иметь больного ребенка составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Родители, которые являются близкими родственниками (кровными родственниками), имеют более высокий шанс, чем неродственные родители, иметь один и тот же аномальный ген, что увеличивает риск рождения детей с рецессивным генетическим заболеванием.
Затронутые группы населения
Болезнь Вольмана — чрезвычайно редкое заболевание, которое поражает в равной степени мужчин и женщин. В медицинской литературе описано более 50 случаев. Однако случаи заболевания могут остаться недиагностированными или ошибочно диагностированными, что затрудняет определение истинной частоты расстройства в общей популяции. Болезнь Вольмана названа в честь одного из врачей, который впервые выявил это заболевание в медицинской литературе в 1956 году.
Близкие по симптомам заболевания
Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы болезни Вольмана. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.
- Болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ) представляет собой тип дефицита лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ); редкое генетическое заболевание, характеризующееся дефицитом фермента ЛКЛ. Этот фермент необходим для гидролиза триглицеридов и сложных эфиров холестерина в лизосомах. Дефицит фермента ЛКЛ вызывает накопление определенных жирных веществ (муколипидов) и определенных сложных углеводов (мукополисахаридов) в клетках многих тканей тела, потенциально вызывая множество симптомов. Следствием этого является аномальное увеличение печени (гепатомегалия) из-за печеночного стеатоза и фиброза, что может привести к микронодулярному циррозу печени. Некоторым пациентам может быть поставлен диагноз БНЭХ только во взрослом возрасте. Болезнь накопления эфиров холестерина вызывается мутациями в гене лизосомной кислой липазы (LIPA) и наследуется по аутосомно-рецессивному признаку.
- Болезнь Ниманна-Пика (БНП) — группа редких наследственных нарушений жирового обмена. Выявлено по крайней мере пять типов болезни Ниманна-Пика (типы A, B, C, D и E). Симптомы типов A и B возникают в результате дефицита фермента кислой сфингомиелиназы, который необходим для расщепления сфингомиелина, жирного вещества, обнаруживаемого в основном в головном мозге и нервной системе. Этот дефицит приводит к аномальному накоплению чрезмерного количества сфингомиелина во многих органах тела, таких как печень, селезенка и мозг. Симптомы БНП типа C возникают из-за нарушенного движения крупных молекул внутри клеток, что приводит к накоплению чрезмерного количества холестерина и других липидов (гликосфинголипидов) в тканях по всему телу. Нарушение метаболизма типа C может приводить к вторичному снижению активности кислой сфингомиелиназы в некоторых клетках. Симптомы, общие для всех типов БНП, включают изменение цвета кожи, глаз и/или слизистых оболочек на желтый (желтуху), прогрессирующую потерю двигательных навыков, трудности с кормлением, неспособность к обучению и аномально увеличенные печень и/или селезенку (гепатоспленомегалия). Различные типы БНП наследуются по аутосомно-рецессивному признаку.
- Синдром Чанарина-Дорфмана — редкое генетическое нарушение жирового (липидного) обмена. Он характеризуется шелушением кожи (ихтиоз), дегенерацией мышц (миопатия) и аномальными лейкоцитами с небольшими пространствами (вакуолями), заполненными жиром (липидами). Могут возникать дополнительные симптомы, включая потерю слуха, нарушения зрения, увеличение печени (гепатомегалия) и состояние, при котором в печени накапливается жир (стеатоз печени или «жировая» инфильтрация печени). В некоторых случаях может наблюдаться когнитивный спад. Синдром Чанарина-Дорфмана наследуется по аутосомно-рецессивному признаку.
Существует несколько типов нарушений обмена веществ, при которых происходит вторичное накопление определенных жиров (триглицеридов) в организме. Эти расстройства включают галактоземию, непереносимость фруктозы и специфические нарушения метаболизма аминокислот.
Диагностика
Диагноз болезни Вольмана можно заподозрить у новорожденных на основании выявления характерных симптомов, таких как аномально увеличенная печень и желудочно-кишечные проблемы. Диагноз может быть подтвержден тщательной клинической оценкой, подробным анамнезом пациента (включая семейный анамнез) и специальными анализами, которые выявляют отсутствие или недостаточную активность фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ) в определенных клетках и тканях организма. Также доступно молекулярно-генетическое тестирование на мутации в гене LIPA.
Стандартные методы лечения
В декабре 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило Кануму (себелипаза альфа) в качестве первого средства для лечения больных с дефицитом лизосомной кислотной липазы (ДЛКЛ).
Другое лечение направлено на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Правильное питание можно поддерживать внутривенно. Если надпочечники не функционируют должным образом, можно использовать лекарства для восполнения гормонов, которые обычно вырабатываются этими железами.
Для терапии пациентов с болезнью Вольмана может потребоваться командный подход, который может включать специальную социальную поддержку и другие медицинские услуги. Пациентам и их семьям рекомендуется генетическое консультирование.
Прогноз
В отсутствие радикальной терапии немногие дети доживают до возраста одного года. Заместительная ферментная терапия, если ее начать своевременно, может продлить выживаемость, но ее долгосрочные последствия остаются неизвестными.
