Медуллобластома

Что такое медуллобластомы?

Медуллобластома является наиболее распространенной злокачественной опухолью головного мозга у детей. Медуллобластомы по определению встречаются в мозжечке, который является частью мозга, расположенной у основания черепа, чуть выше ствола мозга. Мозжечок участвует во многих функциях, включая координацию произвольных движений (например, ходьбу, мелкую моторику) и регулирование баланса и осанки.

Медуллобластомы возникают из примитивных, неразвитых клеток головного мозга. Большинство медуллобластом встречается у младенцев и детей. Реже эти опухоли могут развиваться и у взрослых. Симптомы, связанные с медуллобластомой, включают головные боли по утрам, которые усиливаются с течением дня, периодическую рвоту, трудности при ходьбе и равновесие. Медуллобластомы могут распространяться на другие участки центральной нервной системы. Точная причина возникновения медуллобластомы неизвестна.

Признаки и симптомы

Конкретные симптомы, связанные с медуллобластомой, будут варьироваться от одного человека к другому в зависимости от точного местоположения и размера медуллобластомы и от того, распространилась ли опухоль на другие области. Пострадавшие люди могут не иметь все симптомы, обсуждаемые ниже. Пострадавшие люди должны поговорить со своим врачом и медицинской командой об их конкретном случае, связанных симптомах и общем прогнозе.

Симптомы медуллобластомы обычно возникают из-за повышенного давления в черепе (внутричерепное давление). Медуллобластомы обычно возникают в основании черепа или рядом с ним, в области, известной как задняя ямка. Задняя ямка содержит ствол мозга и мозжечок.

Медуллобластомы обычно включают заполненную жидкостью четвертую полость (желудочек) головного мозга. Мозг имеет четыре полости, называемые желудочками, которые заполнены спинномозговой жидкостью (СМЖ) и соединены каналами, через которые циркулирует СМЖ. Поскольку опухоль часто заполняет четвертый желудочек, циркуляция СМЖ затруднена, что приводит к гидроцефалии. Гидроцефалия — состояние, при котором накопление избыточного количества СМЖ в головном мозге вызывает различные симптомы, включая повторную, часто сильную рвоту, летаргию и головные боли, которые часто возникают утром и улучшаются с течением дня. Дополнительные симптомы могут включать:

• раздражительность;
• увеличение размера головы;
• паралич (парез) мышц, помогающих контролировать движения глаз (экстраокулярные мышцы).

У многих младенцев и детей с медуллобластомой развивается папиллоэдема, состояние, при котором отекает диск зрительного нерва из-за повышенного внутричерепного давления. Зрительный нерв — нерв, передающий импульсы от сетчатки к мозгу. Папиллоэдема может привести к снижению четкости зрения. Поскольку многие симптомы, связанные с медуллобластомой, неспецифичны и часто едва различимы, папиллоэдема может быть первым признаком, который может вызывать подозрения у невролога.

Дети с медуллобластомой часто имеют признаки мозжечковой дисфункции. Симптомы могут включать плохую координацию, трудности при ходьбе и неуклюжесть (атаксия). Пострадавшие дети могут часто падать и развивать неустойчивую, неуклюжую манеру ходьбы (неустойчивая походка). Они могут стоять с широко расставленными ногами, шататься или колебаться при ходьбе и легко теряют равновесие.

По мере роста или распространения опухоли могут появиться дополнительные симптомы. Такие симптомы могут включать двойное зрение (диплопия), быстрые, резкие движения глаз (нистагм), слабость мышц лица, звон в ушах (шум в ушах), потерю слуха и тугоподвижность шеи. Некоторые дети с двойным зрением могут наклонять голову, стараясь выровнять два изображения.

Причины

Точная первопричина медуллобластомы неизвестна. Большинство случаев происходят случайно без видимой причины (спорадически).

Многие случаи медуллобластомы связаны с хромосомными нарушениями. Эти отклонения не наследуются (т.е. не передаются от одного поколения к другому), но возникают в какой-то неизвестной точке во время развития ребенка, даже во время развития плода или эмбриона. Хотя медуллобластомы связаны с хромосомными изменениями, они не наследуются.

У людей с раком злокачественные новообразования могут развиваться из-за аномальных изменений в структуре и ориентации определенных клеток. Как упоминалось выше, конкретная причина или факторы таких изменений неизвестны. Тем не менее, исследования показывают, что аномалии ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), которая является носителем генетического кода организма, лежат в основе злокачественной клеточной трансформации. В зависимости от имеющейся формы рака и ряда других факторов, эти аномальные генетические изменения могут происходить спонтанно по неизвестным причинам (спорадически).

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что примерно у одной трети до половины людей с медуллобластомой опухолевые клетки могут иметь специфическую хромосомную аномалию, известную как изохромосома 17q, с ассоциированной потерей или инактивацией определенной генетической информации. Хромосомы, которые присутствуют в ядре клеток человека, несут генетические характеристики каждого человека. Пары человеческих хромосом пронумерованы от 1 до 22, с неравной 23-й парой Х и Y хромосом у мужчин и двумя Х хромосомами у женщин. Каждая хромосома имеет короткое плечо, обозначаемое «p», длинное плечо, обозначенное буквой «q», и суженную область, в которой соединены два плеча (центромера).

Изохромосома — это ненормальная хромосома с одинаковыми плечами на каждой стороне центромеры. Более конкретно, в некоторых случаях медуллобластомы наблюдается дублирование длинного плеча и удаление короткого плеча хромосомы 17. Некоторые исследователи предполагают, что такие структурные отклонения хромосомы 17 могут привести к инактивации гена в хромосоме, который обычно действует как подавитель опухоли, потенциально приводящий к злокачественной трансформации определенных клеток. Однако последствия таких выводов остаются неясными.

У лиц с медуллобластомой были выявлены дополнительные хромосомные аномалии, включая аномалии в хромосоме 1, 7, 8, 9, 10q, 11 и 16. Как эти различные аномалии играют роль в развитии медуллобластомы, неизвестно. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить сложные механизмы, лежащие в основе развития медуллобластомы.

У людей с раком, включая медуллобластому, злокачественные новообразования могут развиваться из-за аномальных изменений в структуре и ориентации определенных клеток, известных как онкогены или гены-супрессоры опухолей. Онкогены контролируют рост клеток; Гены-супрессоры опухолей контролируют деление клеток и обеспечивают их своевременную гибель. Онкогены, связанны с медуллобластомой, включают ERBB2, MYCC и OTX2. Многие медуллобластомы характеризуются изменениями в специфических молекулярных сигнальных путях, которые приводят к неконтролируемому росту клеток. Пути, вовлеченные в медуллобластому, включают путь Wnt, путь SHH и путь myc.

В крайне редких случаях медуллобластомы встречаются у людей с определенными наследственными нарушениями, включая:

• синдром Горлина-Гольца (наследственный первично-множественный базальноклеточный рак кожи);
• синдром Туркота;
• синдром Ли Фраумени;
• синдром Рубинштейна-Тейби;
• синдром Неймегеновского повреждения;
• нейрофиброматоз;
• атаксию-телеангиэктазию.

Люди с этими расстройствами имеют повышенный риск развития медуллобластомы.

Исследователи предполагают, что медуллобластома происходит из незрелых клеток, которые каким-то образом препятствуют созреванию (т.е. дифференцировке) в более специализированные клетки, которые имеют «предназначенные» специфические функции в рассматриваемой ткани. Такие незрелые или не полностью дифференцированные клетки могут расти и делиться с необычайно быстрой, неконтролируемой скоростью, которая не может сдерживаться естественной иммунной защитой организма. В конце концов, такая пролиферация аномальных клеток может привести к образованию массы, известной как опухоль (новообразование).

По классификации Всемирной организации здравоохранения (классификация ВОЗ‎) медуллобластомы делятся в зависимости от гистологических особенностей/признаков на несколько типов:

• классическая медуллобластома (у специалистов принято англ. сокращение CMB)
• десмопластическая/узловая медуллобластома (у специалистов принято англ. сокращение DMB; также можно встретить название этого типа опухоли «десмопластическая/нодулярная медуллобластома»)
• медуллобластома с выраженной нодулярностью (у специалистов принято англ. сокращение MBEN; также можно встретить название этого типа опухоли «медуллобластома с экстенсивной нодулярностью»)
• анапластическая медуллобластома (у специалистов принято англ. сокращение AMB)
• крупноклеточная медуллобластома (у специалистов принято англ. сокращение LC MB)

Различные подтипы медуллобластомы кажутся различными на клеточном уровне, но пока не влияют на варианты лечения. Однако в будущем такие различия могут быть использованы для разработки новых целевых методов лечения, основанных на конкретном подтипе и других факторах.

Обширное транскрипционное профилирование человеческих медуллобластом недавно привело ко второй и более точной системе классификации, которая расслаивает медуллобластомы в соответствии с их профилями экспрессии мРНК. Это WNT медуллобластомы (т.е. медуллобластомы с активацией сигнального пути WNT), SHH медуллобластомы (т.е. медуллобластомы с активацией сигнального пути SHH), медуллобластомы 3 группы и медуллобластомы 4 группы.

Медуллобластомы в подгруппе WNT характеризуются генетическими изменениями, которые затрагивают членов сигнального пути Wnt, которые связаны с процессами эмбриогенеза и онкогенеза. Мутации гена ß-катенина и моносомии 6 являются одними из наиболее распространенных генетических событий, определяющих эту подгруппу, и уровень заболеваемости среди мужчин и женщин примерно одинаков. Медуллобластомы подгруппы WNT имеют тенденцию поражать детей старшего возраста и редко встречаются у взрослых. Среди различных подгрупп, опухоли WNT имеют лучший прогноз и клинические результаты.

Подгруппа SHH характеризуется повышенной активностью членов семейства сигналов SHH. Обычными генетическими событиями, исключающими эту подгруппу, являются мутации в генах PTCH, рецептора SHH, и SUFU, негативного регулятора сигнального пути SHH. Опухоли SHH являются наиболее распространенной подгруппой медуллобластомы, обнаруженной у детей и взрослых, и они имеют промежуточный прогноз. Как и в подгруппе WNT, частота возникновения опухолей SHH одинакова для мужчин и женщин.

Опухоли группы 3 характеризуются чрезмерной амплификацией MYC и генов, связанных с фототрансдукцией и передачей сигналов глутамата. Эти опухоли также известны своей высокой частотой метастазирования и имеют худший прогноз по любому подтипу медуллобластомы. Опухоли группы 3 крайне редки у взрослых и чаще встречаются у мужчин, чем у женщин. Последняя подгруппа, в настоящее время известная как группа 4, характеризуется активацией генов, связанных с нейрональной или глутамеминергической передачей сигналов. Хотя эти опухоли распространены во всех возрастных группах, сравнительно мало известно о них. Как группа 3, опухоли группы 4 более распространены у мужчин и имеют высокую склонность к метастазированию. Их прогноз считается промежуточным.

Медуллобластома иногда классифицируется как первичная нейроэктодермальная опухоль или ПНЭО. ПНЭО представляют собой группу опухолей, которые возникают из примитивных нервных клеток в мозге. Медуллобластому иногда называют первичной нейроэктодермальной опухолью задней ямки.

Затронутые группы населения

Медуллобластомы могут поражать людей любого возраста, но чаще всего встречаются у детей в возрасте до 15 лет с пиковой заболеваемостью в возрасте от 3 до 9 лет. Медуллобластомы являются наиболее распространенной злокачественной опухолью головного мозга у детей. Приблизительно 80 процентов пострадавших моложе 15 лет. Медуллобластомы крайне редки у взрослых, что составляет 1-2 процента от всех случаев опухолей головного мозга у взрослых. У взрослых большинство медуллобластом встречается в возрасте от 20 до 44 лет. Медуллобластомы крайне редки у людей старше 45 лет.

Среди детей мальчики болеют чаще, чем девочки. Однако у взрослых это соотношение одинаково. Точная частота возникновения медуллобластом неизвестна, и в медицинской литературе приводится много разных оценок. Как правило, медуллобластомы составляют 2 процента от всех первичных опухолей головного мозга и 18 процентов от всех опухолей головного мозга у детей.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы медуллобластомы. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.

Различные типы опухолей головного мозга могут приводить к повышению внутричерепного давления и генерализованным симптомам, схожим с теми, которые потенциально связаны с медуллобластомами, такими как рвота, головные боли, нарушения походки, изменения сознания, нарушение зрения, увеличение головы у маленьких детей и/или другие ненормальности. Такие опухоли могут также приводить к дополнительным генерализованным или более локализованным симптомам, обычно не связанным с медуллобластомами; отличаются средней продолжительностью симптомов до постановки диагноза; и/или имеют другие клинические характеристики, обычно не наблюдаемые при медуллобластомах. Для подтверждения наличия опухоли головного мозга и для определения конкретного типа опухоли обычно требуются клиническое и неврологическое обследование, полная история болезни, передовые методы визуализации и другие диагностические меры.

Диагностика

Медуллобластома диагностируется на основании тщательной клинической и неврологической оценки, выявления характерных симптомов и физических признаков, истории болезни и специальных диагностических тестов. Такие исследования могут включать анализы крови; оценку остроты зрения, полей зрения и движений глаз; использование инструмента (офтальмоскоп), который визуализирует внутреннюю часть глаз (т.е. для обнаружения папиллоэдемы); передовые методы визуализации (ММР, КТ); и или другие диагностические тесты.

Основной специализированной техникой визуализации, используемой для диагностики медуллобластомы, является магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и позвоночника. МРТ использует магнитное поле и радиоволны для создания детальных изображений органов и тканей в поперечном сечении. Эксперты указывают, что, если доступно, МРТ предпочтительнее компьютерной томографии (КТ) в качестве диагностического средства для медуллобластом, поскольку она может обеспечить лучшую индикацию степени опухоли, возможного проникновения в мозговые оболочки и вовлечения позвоночника. МРТ выполняется до и после того, как пациент получает внутривенную инъекцию контрастного вещества на основе гадолиния. Контрастное вещество вызывает появление опухоли в виде яркой массы (намного ярче, чем окружающие ткани) на экране. Когда МРТ недоступно, может быть выполнено сканирование КТ. Во время компьютерной томографии для создания снимка внутренних структур используется компьютер и рентгеновское излучение

МРТ позвоночника на основе гадолиния также может быть выполнена для определения того, распространилась ли медуллобластома в спинномозговую жидкость и позвоночник. В некоторых случаях люмбальная пункция также может быть рекомендована для анализа опухолевых клеток в СМЖ. (Во время люмбальной пункции в позвоночный канал вводится полая игла для извлечения СМЖ для анализа.) Однако эксперты могут посоветовать, что люмбальная пункция нецелесообразна (противопоказана) в большинстве случаев до резекции опухоли.

Для подтверждения диагноза медуллобластомы может быть проведено хирургическое удаление и микроскопическое исследование (биопсия) пораженной ткани. В некоторых случаях могут быть проведены и другие диагностические исследования.

Стандартные методы лечения

Лечение медуллобластомы может потребовать скоординированных усилий команды медицинских специалистов, включая педиатров; специалистов по заболеваниям нервной системы (неврологов), диагностике и лечению рака (медицинских онкологов) и применению радиации при лечении рака (радиационных онкологов); детских онкологов; медсестер онкологов; нейрохирургов; и/или других специалистов здравоохранения. Конкретные подходы к лечению могут зависеть от размера, местоположения, природы, стадии и/или развития опухоли; возраста пациента и общего состояния здоровья и других факторов.

Агрессивная хирургия с последующей лучевой терапией и химиотерапией, которые могут использоваться отдельно или в комбинации, являются современным стандартом, используемым для лечения пациентов с медуллобластомой. Терапия, которая эффективна в одной группе, может быть неэффективной в другой группе. Например, химиотерапия, которая была эффективной у детей и подростков, может быть неэффективной или менее хорошо переносимой взрослыми.

Для получения образца биопсии, снижения давления на мозг за счет дренирования скопившейся СМЖ, а также для максимально возможного удаления опухоли без повреждения окружающих тканей мозга может быть выполнена хирургическая операция. Хирургия направлена на полное удаление опухоли или удаление как можно большей ее части. Некоторые исследования показали, что результат улучшается, когда удаляется вся опухоль, видимая хирургу (полная резекция). Однако общая тотальная резекция не всегда возможна. Вскоре после операции могут быть проведены передовые методы визуализации (например, компьютерная и магнитно-резонансная томография) и другие диагностические методы, чтобы определить, какая часть опухоли осталась, и помочь в определении соответствующих послеоперационных подходов к лечению.

В редких случаях может быть рекомендовано шунтирование перед операцией по удалению опухоли. Шунтирование поможет удалить лишнюю жидкость и снизить внутричерепное давление. Шунты — это специализированные устройства, которые отводят избыточный СМЖ от мозга к другой части тела для поглощения кровотоком. Тем не менее, предоперационное шунтирование СМЖ обычно не проводится из-за определенных рисков (например, грыжи, возможного облегчения распространения раковых клеток), а гидроцефалия у некоторых больных облегчается удалением опухоли. Некоторым пациентам после операции может понадобиться шунт для удаления опухоли.

Стандартное послеоперационное лечение часто включает лучевую терапию (радиотерапия) головного мозга и позвоночника (краниоспинальное облучение), начинающуюся примерно через 2-4 недели после операции. Во время лучевой терапии излучение (через рентгеновские лучи или другие источники радиоактивности) пропускается через отдельные области тела для разрушения раковых клеток и сокращения опухолей. Лучевая терапия проводится в тщательно определенных дозировках, чтобы помочь минимизировать повреждение нормальных клеток организма. Лучевая терапия является важной вспомогательной терапией, поскольку она может разрушать микроскопические раковые клетки, которые слишком малы, чтобы их можно было увидеть, и которые могут остаться после операции. Эти микроскопические клетки могут привести к рецидиву опухоли.

В запущенных случаях рекомендуемая терапия может также включать лечение определенными противораковыми препаратами (химиотерапия) во время или после лучевой терапии. Врачи могут рекомендовать комбинированную терапию с несколькими химиотерапевтическими препаратами, которые имеют разные способы действия при разрушении опухолевых клеток и/или предотвращении их размножения. Химиотерапевтические препараты, которые использовались для лечения медуллобластомы, включают винкристин, ломустин, цисплатин, циклофосфамид, карбоплатин или этопозид.

Химиотерапия может быть назначена младенцам и детям младше трех лет вместо лучевой терапии, чтобы избежать потенциальных долгосрочных побочных эффектов лучевой терапии. В некоторых случаях радиотерапия может быть рекомендована, когда эти дети повзрослеют.

Поскольку взрослых с медуллобластомой меньше, чем детей, эффективные схемы лечения для взрослых еще не разработаны. Различные химиотерапевтические препараты, используемые для лечения детей, оказались менее эффективными у взрослых, у которых часто наблюдаются худшие побочные эффекты.

Прогноз

За последние десятилетия у детей и подростков с медуллобластомой значительно выросли шансы вылечиться от болезни. Современные методы диагностики и лечение, которое стало комбинированным и интенсивным, и его начали проводить по стандартам, привели к тому, что через пять лет после постановки диагноза живут около 75% заболевших (в медицинской статистике приняты цифры 5-летней выживаемости). Цифры 10-летней выживаемости составляют чуть менее 70% от общего количества заболевших детей и подростков.