Что такое преждевременное половое созревание?
Преждевременное половое созревание (ППС) означает ненормально раннее начало полового созревания. Происходит последовательность событий, в ходе которых ребенок превращается в молодого взрослого, начиная с неожиданно раннего возраста. Железы, выделяющие гормоны роста и половые гормоны, начинают работать ненормально в раннем возрасте, что приводит к этому состоянию. Часто точная причина преждевременного полового созревания неизвестна.
Преждевременное половое развитие — это статистическое определение; то есть появление вторичных половых признаков у детей в возрасте, который на два стандартных отклонения меньше среднего возраста начала полового созревания. Поэтому фактический возраст, определяющий раннюю половую жизнь, зависит от эпидемиологических данных, которые используются для определения среднего возраста начала половой зрелости. Поэтому разные популяции и разные периоды времени будут иметь разные определения ППС. Классически половое созревание считается преждевременным, если оно начинается до 8 лет у девочек или 9 лет у мальчиков. В последнее время, скорее всего, из-за увеличения количества населения, половое созревание, по-видимому, начинается в более раннем возрасте.
Признаки и симптомы
Вторичные половые признаки включают увеличение яичек (>3 мл) и/или рост волос на лобке у мальчиков и рост волос на груди и/или на лобке у девочек. Другие признаки, указывающие на начало полового созревания, включают:
- акне;
- ускорение роста;
- изменение голоса;
- выделения из влагалища или кровотечение;
- ускоренное созревание скелета.
Для описания детей предпубертатного возраста, у которых есть отдельные признаки половой зрелости, используется множество терминов. Однако эти дети не обязательно соответствуют критериям истинного преждевременного полового созревания. Эти термины включают в себя преждевременный телархе (увеличение молочных желез), преждевременный адренархе (появление изолированного оволосения на лобке и/или подмышками) и преждевременный менархе (первая менструация). Терминология часто сбивает с толку, поскольку некоторые авторы также называют это незавершенным преждевременным половым созреванием.
Преждевременное половое созревание может проявляться в нескольких формах. Обычно гипоталамус инициирует половое развитие, стимулируя гипофиз к выработке гонадотропинов (фолликулостимулирующий и лютеинизирующий), гормонов, которые контролируют рост и функцию половых органов. Когда гонадотропины высвобождаются, происходит синтез и секреция половых стероидов (таких как эстроген, прогестерон или тестостерон), что приводит к развитию вторичных половых признаков. Если это происходит преждевременно, у ребенка начинают развиваться вторичные половые признаки и он достигает половой зрелости в неожиданно раннем возрасте. Поскольку созревание костей обычно ускоряется этим состоянием, происходит раннее сращение пластинок роста, что приводит к укорачиванию роста взрослого человека. Однако в детстве дети с преждевременным половым развитием часто выше своих сверстников.
Причины и факторы риска
Центральное преждевременное половое созревание (центральное ППС) может быть вызвано опухолями в центральной нервной системе (краниофарингиома, глиома и т.д.) и другими нарушениями ЦНС, включая:
- гамартому гипоталамуса;
- энцефалит;
- абсцесс головного мозга;
- статическую энцефалопатию;
- глобальные задержки развития;
- саркоидную или туберкулезную гранулему;
- травмы головы;
- поражение сосудов;
- облучение черепа;
- нейрофиброматоз 1 типа (обычно связанный с глиомой зрительного нерва).
Большая часть преждевременного полового развития является идиопатическими, особенно у женщин; однако исследования начинают определять редкие генетические причины некоторых из этих случаев. Например, активирующие мутации гена кисспептина (KISS1) и его рецептор (KISS1R), которые известны своим стимулирующим действием на гипоталамус, в конечном итоге приводящим к повышенной секреции гонадотропинов, были идентифицированы как ускоряющие преждевременное половое созревание. Кроме того, в период раннего полового развития были замечены инактивирующие мутации гена MKRN3, наследуемые от отца, аналогичные тем, которые наблюдались при синдроме Прадера-Вилли. ППС может также следовать за лечением вирилизирующей врожденной гиперплазии надпочечников или лечением других причин гонадотропин-независимого преждевременного полового созревания.
Причины гонадотропин-независимого преждевременного полового развития включают гонадные, надпочечниковые, эктопические или экзогенные источники выработки гормонов. Гипотиреоз может также вызывать гонадотропин-независимый ППС, который, как считается, опосредуется стимуляцией рецептора фолликулостимулирующего гормона тиреотропный гормон (ТТГ), но часто проявляется задержкой роста при увеличении яичек или преждевременной менархе; его также называют синдромом Ван Вика-Грумбаха. В очень редких случаях это нарушение может быть вызвано приемом противозачаточных таблеток или других препаратов, содержащих эстрогены, или мяса с высоким содержанием эстрогенов. Гормон-секретирующие опухоли гонад или надпочечников также связаны с преждевременным половым созреванием. Опухоли из гранулезно-текальных клеток яичников, секретирующие эстроген, являются, вероятно, наиболее распространенной формой опухолей, секретирующих половые стероиды, среди девочек с гонадотропин-независимым ППС. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) опухоли яичника, такие как хориокарциномы или тератомы, могут быть связаны со стимуляцией половых стероидов яичников и преждевременным половым созреванием у девочек. Доброкачественные кисты яичников могут присутствовать у некоторых пациенток с ППС. ХГЧ-секретирующие опухоли и опухоли из клеток Лейдига вызывают гонадотропин-независимый ППС у мальчиков.
Затронутые группы населения
У женщин это расстройство классически характеризуется развитием груди в возрасте до 8 лет у белых девочек, 6,8 лет у испаноязычных девочек и 6,6 лет у чернокожих девочек или началом менструации в возрасте примерно до 10 лет (белые — 10,6 лет, испаноязычные — 10,0 лет и чернокожие — 9,7 лет). Среди мужчин преждевременное половое созревание можно определить как половое созревание, которое начинается в возрасте до 9 лет для белых мужчин, 9,5 лет для испаноязычных мужчин и 8 лет для черных мужчин. У мальчиков с заболеванием обычно сначала происходит увеличение яичек и половых органов, а затем, как правило, появляются волосы на лобке, подмышках (подмышечных впадинах) и на лице, ускоренный рост и более глубокий голос. В некоторых случаях этого расстройства половое созревание может наступить даже в возрасте до 3 лет.
Преждевременное половое развитие встречается у 1 из 5-10 000 детей с соотношением женщин и мужчин примерно 20:1, хотя это соотношение еще обсуждается. От 80 до 90 процентов девочек с истинным ППС имеют идиопатический (неизвестной этиологией) ППС, тогда как более 50% мальчиков имеют идентифицируемую этиологию истинного ППС.
Связанные расстройства
Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы преждевременного полового созревания. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:
- Псевдо-преждевременное половое созревание характеризуется высоким уровнем половых стероидов, обусловленным либо поглощением половых стероидов, гормонопроизводящими опухолями (обычно яичников или семенников), либо аномалиями надпочечников, вызывающими избыточную выработку гормонов. Несмотря на то, что пациенты выглядят половозрелыми, овуляция или выработка сперматозоидов может не произойти из-за того, что гонады еще не созрели. Однако у детей с истинно ранним половым созреванием овуляция и выработка сперматозоидов могут происходить неадекватно в раннем возрасте.
Развитию преждевременного полового созревания могут предшествовать следующие нарушения. Они могут быть полезны при выявлении основной причины некоторых форм этого расстройства:
- Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта характеризуется ранним (преждевременным) половым развитием, изменением структуры костей, связанным с болью и нарастающей деформацией, а также аномальными изменениями пигментации кожи (появление пятен цвета кофе с молоком). Этот синдром влияет на эндокринную и костно-мышечную системы.
- Врождённая гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) — это группа нарушений, возникающих в результате нарушения синтеза кортикостероидных гормонов надпочечников. Надпочечник увеличивается, поскольку постоянно стимулируются, пытаясь выработать соответствующий уровень кортизола, критически важного гормона, поддерживающего жизнь; однако из-за врожденного дефицита ферментов в надпочечниках орган не может производить достаточное количество кортизола без чрезмерного производства мужских половых стероидов. Такая чрезмерная продукция мужских половых стероидов может привести к маскулинизации женского плода. Фактически, у некоторых женщин с этим заболеванием наружные гениталии могут стать настолько маскулинизированными, что при рождении их можно ошибочно принять за младенцев мужского пола.
- Нейрофиброматоз (НФ) — это генетическое заболевание с очень разнообразными проявлениями, которое может поражать многие системы организма. Симптомы обычно начинаются в детстве. При этом состоянии может наступить раннее половое созревание. Расстройство имеет тенденцию становиться более активным в период полового созревания, во время беременности и в период менопаузы. Нейрофиброматоз характеризуется множественными опухолями нервов под кожей, которые могут привести к обезображиванию, искривлению позвоночника и длинных костей и другим осложнениям.
- Наследственное преждевременное половое созревание, ограниченное мужским полом, также называемое семейным тестотоксикозом, является редким генетическим заболеванием, вызываемым стойкой активацией рецептора лютеинизирующего гормона. Как следует из названия, заболевание поражает только мужчин, обычно проявляясь к 4 годам с признаками раннего полового развития.
Диагностика
Нормальное половое созревание начинается с выработки гипоталамусом кисспептина, который стимулирует пульсирующее высвобождение гонадолиберина из гипоталамуса. Это приводит к увеличению частоты и величины выброса гонадотропинов, особенно лютеинизирующего гормона. К сожалению, сложно определить начальные клинические следствия этих биохимических событий. Было высказано предположение, что существует континуум полового развития девочек от неосложненного преждевременного телархе до истинного преждевременного полового созревания; первые чаще развиваются у девочек в возрасте до 2 лет. Этот спектр существует как клинически, так и биохимически и подчеркивает необходимость того, чтобы клиницист мог различать эти состояния у пациентов при принятии решения о лечении.
Критерии диагностики и лечения ППС должны быть достигнуты путем обобщения клинических данных, а также лабораторных данных для активации оси гипоталамус-гипофиз-гонад. Золотым стандартом для определения секреции гонадотропинов в пубертатном периоде является тест стимуляции ГнРГ, хотя многие клиницисты начинают с чувствительного измерения сывороточного лютеинизирующего гормона.
Определение возраста скелета часто проводится на ранних этапах обследования, и оно может быть полезно для выявления отдельных признаков полового созревания, которые обычно не вызывают улучшения костного возраста по сравнению с истинным ППС, что способствует зрелости костей. У мальчиков уровни ДГЭАС, тестостерона, 17-ОН прогестерона и β-ХГЧ полезны для диагностики гонадотропин-независимого ППС. У девочек полезны сывороточные уровни ДГЭАС, эстрадиола и 17-ОН прогестерона.
Стандартные методы лечения
Цели лечения — задержать физическое созревание, предотвратить раннюю менархе, приблизить конечный рост взрослого к генетическим ожиданиям и обеспечить нормальное психосоциальное развитие. Лечение очень сильнодействующими аналогами ГнРГ длительного действия привело к значительному увеличению роста у многих, хотя и не у всех, детей с ППС, вызванным как органическими заболеваниями, так и идиопатическим ППС, причем наилучшие результаты лечения наблюдались у детей с наступлением половой зрелости до 6 летнего возраста. Их можно вводить в виде подкожных инъекций, интраназально или подкожных имплантатов. Эти суперактивные агонисты ГнРГ действуют, сначала стимулируя, а затем, через несколько дней, подавляя пульсирующее высвобождение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Это приводит к подавлению выработки гонадных стероидов. Как правило, лечение требуется тем, кто быстро развивается в период полового созревания. Степень увеличения костного возраста помогает определить темп развивается полового созревания. Те, кто развивается медленнее, скорее всего, будут иметь неустойчивую или медленно прогрессирующую разновидность преждевременного полового созревания, и часто выздоравливают без вмешательства.
Лечение гонадотропин-независимого ППС требует терапию основного заболевания. В большинстве случаев это влечет за собой удаление источника вырабатывающего гормон (например, опухоли гонад или надпочечников, экзогенных гормонов и т.д.); однако при таких состояниях, как синдром Мак-Кьюна-Олбрайта и преждевременное половое созревание, ограниченное наследованием мужчинами, лечение направлено на блокирование выработки половых стероидных гормонов и/или реакции на них. В первую очередь это достигается с помощью ингибиторов ароматазы, таких как летрозол. Добавление блокаторов рецепторов андрогенов было полезно при лечении наследственного преждевременного полового развития, ограниченное мужским полом и синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта у мальчиков. Чистый блокатор рецепторов эстрогена, фулвестрант, в настоящее время исследуется для лечения синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта у женщин с многообещающими результатами.
В 2017 году на рынок вышел препарат Трипторелин, одобренный управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для пациентов в возрасте от 2 лет и старше с центральным преждевременным половым созреванием. Трипторелин (англ. Triptodur) производится компанией Arbor Pharmaceuticals, Inc.
Семьям пациентов с генетическими формами преждевременного полового созревания рекомендуется генетическое консультирование.
Прогноз
Раннее начало лечения обычно связано с большим успехом в сохранении окончательного роста взрослого человека. Результаты зависят от факторов; такие как прогрессирование костных изменений, возраст начала преждевременного полового созревания, время начала и продолжительность лечения. Ось гипоталамо-гипофизарно-гонадная возвращается в норму после прекращения терапии, и у этих детей обычно наблюдается нормальное прогрессирование полового созревания после прекращения лечения. Очень мало информации о долгосрочных эндокринных, метаболических, репродуктивных и психологических последствиях. Прогноз ППС варьируется в зависимости от причины.
