Что такое синдром Каллмана?
Синдром Каллмана (синдром Кальмана, СК) — врожденная форма гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ), которая проявляется гипосмией (снижение обоняния) или аносмией (полная потеря обоняния). Это снижение функции гонад происходит из-за сбоя в дифференцировке или миграции нейронов, которые эмбриологически возникают в обонятельной слизистой оболочке, переносясь в гипоталамус, выступая в качестве нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Дефицит гормона ГнРГ приводит к снижению уровня половых стероидов, что приводит к недостаточной половой зрелости и отсутствию вторичных половых признаков. Типичный диагноз ставится, когда у ребенка задерживается пубертатный период. Заболевание, впервые описанное в 1944 году, представляет собой редкое педиатрическое генетическое заболевание, которым, по оценкам, страдает 1 человек из 48 000. Лечение включает пожизненную заместительную гормональную терапию. Однако лечение младенцев мужского пола может включать раннее гормональную терапию или хирургическое вмешательство по исправлению неопущенных яичек (крипторхизм). К сожалению, в более зрелом возрасте у этих пациентов повышается риск развития остеопороза из-за снижения выработки половых гормонов, и им часто назначают добавки витамина D и бисфосфонаты.
Синдром Каллмана, как и другие состояния гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ), характеризуется репродуктивными особенностями, сосредоточенными на недостаточном половом созревании в годы пубертатного периода. Эти признаки могут включать в себя недостаточное развитие яичек, определяемое объемом яичек у мужчин, и неспособность начать менструацию (аменорея) у женщин. Плохо определенные вторичные половые признаки могут включать отсутствие волос на лобке и недоразвитые молочные железы. Микропенис также может присутствовать в небольшой части случаев у мужчин, тогда как крипторхизм могут присутствовать при рождении. Все эти черты связаны с низким уровнем лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что, как следствие, приводит к низкому уровню тестостерона у мужчин и эстрогена и прогестерона у женщин.
В дополнение к репродуктивному дефициту, характерному для гипогонадотропного гипогонадизма, также будут присутствовать другие не репродуктивные признаки, которые часто являются дефектами эмбриологического происхождения. Синдром Каллмана определяется дополнительным проявлением аносмии или гипосмии. Приблизительно 60% пациентов с дефицитом ГнРГ имеют нарушение обоняния и могут быть идентифицированы как имеющие СК, расщелину неба и губы, гиподонтию и расщелину кистей рук или стопы, также часто присутствует односторонняя почечная агенезия. Также могут присутствовать церебральные нарушения, включая центральные слуховые расстройства, зеркальные движения рук (синкинезии) и атаксию. Также наблюдались дальтонизм и дефекты глазного стекла.
Признаки и симптомы
Большинство случаев диагностируется во время пубертатного периода из-за отсутствия полового созревания, но также можно заподозрить синдром Кальмана в младенчестве у мужчин с крипторхизмом, микропенисом или связанными с ним не репродуктивными признаками. Основные клинические признаки заключаются в отсутствии полного спонтанного полового созревания и частичном или полном нарушении обоняния (аносмия) у обоих полов. У нелеченных взрослых мужчин обычно наблюдается снижение плотности костей и мышечной массы, уменьшение объема яичек (<4 мл), эректильная дисфункция, снижение либидо и бесплодие. Взрослые женщины, не получающие лечения, почти всегда испытывают первичную аменорею с отсутствием, слабым или нормальным развитием груди. Редкие проявления включают одностороннюю (иногда двустороннюю и смертельную при рождении) агенезию почек, нарушение слуха, расщелину губы или неба, бимануальные синкинезы, агенезия зубов, сохраняющийся после детства.
Причины и факторы риска
По сути, синдром Кальмана является результатом дефекта нейронов ГнРГ гипоталамуса или их дифференцировки и миграции в гипоталамус во время эмбрионального развития. Причина этого состояния наследственная, однако может быть результатом множества различных генетических мутаций. Сообщалось, что мутации примерно в 40 различных генах связаны с гипогонадотропным гипогонадизмом (ГГ), включая синдром Кальмана, и имеют небольшие вариации вторичных признаков. Наиболее частые дефекты, связанные с СК, находятся в генах ANOS1 и FGFR1, но примерно от 35 до 45% случаев не объясняются выявленными в настоящее время генетическими аномалиями. Клиническое генетическое обследование может использоваться для определения конкретных генов, задействованных у отдельного пациента.
Особый интерес представляет ген KISS1, кодирующий сигнальную молекулу кисспептина. Кисспептин является мощным инициатором производства гонадолиберина (ГнРГ) в гипоталамусе, и известно, что на его производство влияют факторы окружающей среды.
Эпидемиология
Одно исследование синдрома Каллмана в Финляндии оценило заболеваемость СК в этой стране как 1 случай на 48000. Состояние является наследственным и имеет Х-сцепленное рецессивное наследование, что приводит к увеличению его распространенности среди мужчин. Этим заболеванием страдает примерно 1 из 30 000 мужчин и1 из 125 000 женщин.
Патофизиология
Ген KISS1/Kiss1, который кодирует гормон кисспептин, является хорошо известным регулятором репродуктивных гормонов, специфически действующим выше ГнРГ. Исследования показывают, что в некоторых случаях ГГ пациенты имеют делеции и точечные мутации в KISS1R. Нейронная сеть кисспептина находится в преоптическом и инфундибулярном ядрах гипоталамуса, соответственно. Эта элегантная нейронная цепь регулирует половое созревание и репродуктивные функции человека, сигнализируя о секреции гонадолиберина, впоследствии контролируя ФСГ и ЛГ. Нулевой нерв (нерв 0, терминальный нерв) описан в литературе как безобидная нейроанатомическая структура, связанная с гонадолиберином и потенциально участвующая в регуляции репродуктивных функций и поведения человека. Возможно, аксоны ГнРГ нулевого нерва не только играют критическую роль в развитии и дифференцировке гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, но также могут запускать концептуально волнующие эндокринологические реакции независимо или вместе с нейронным контуром кисспептина.
Диагностика
Медицинский анамнез и генетическое тестирование часто выявляют многие из основных репродуктивных особенностей гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ), описанных выше, наряду с нерепродуктивными признаками, которые помогают дифференцировать формы ГГ, такие как синдром Каллмана с характерным дефицитом обоняния.
Лечение
Стандартные формы лечения включают заместительную гормональную терапию, которая обычно подбирается с учетом клинических потребностей пациентов. Как правило, после постановки диагноза у обоих полов лечение направлено на стимулирование полового созревания и поддержание нормального гормонального фона. Впоследствии может потребоваться лечение для стимулирования фертильности для достижения беременности.
У мужчин половое созревание обычно начинается с терапии тестостероном, и в настоящее время для этой цели доступны различные препараты тестостерона. Наиболее часто используемые способы лечения включают инъекции тестостерона, вводимые внутримышечно каждые 2 или 3 недели в зависимости от конкретной инъекции) или препараты тестостерона для местного применения (пластыри, гели, жидкости и т.д.). После начала полового созревания терапию тестостероном продолжают для поддержания вторичных половых признаков, а также для нормализации биохимических уровней тестостерона в крови. Когда желательна фертильность, может быть назначена терапия гонадотропинами (ХГЧ и человеческий менопаузальный гонадотропин [чМГ] или рекомбинантный ФСГ [рФСГ]) для стимуляции роста яичек и инициирования производства спермы (сперматогенеза). Обычно сперма редко встречается в анализе спермы до тех пор, пока объем яичек не достигнет не менее 8 мл. У большинства лиц с изолированной недостаточностью гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) без истории крипторхизма (неопущенных семенников) функция сперматозоидов обычно нормальная, и зачатие может произойти даже при относительно низком количестве сперматозоидов.
У женщин терапия эстрогенами и прогестинами используется для индукции вторичных половых признаков, тогда как терапия гонадотропинами или пульсирующим гонадолиберином может использоваться для стимуляции выработки зрелых яйцеклеток (фолликулогенез). Если самопроизвольная беременность не наступила, несмотря на нормальный фолликулогенез, можно рассмотреть возможность экстракорпорального оплодотворения, при этом уровень зачатия составляет примерно 30% за овуляторный цикл.
Помимо лечения гипогонадизма, следует обратить внимание на возможное ухудшение здоровья костей, которое могло быть результатом периодов низкого уровня циркулирующих половых гормонов. В зависимости от анамнеза (время полового созревания, продолжительность гипогонадизма и других факторов риска остеопороза (например, избыток глюкокортикоидов, курение) и измерения минеральной плотности костной ткани, следует рассмотреть возможность конкретного лечения снижения костной массы.
Наконец, действительно важно напомнить, что, поскольку у ~ 10-15% пациентов мужского пола было отмечено изменение гипогонадизма, пациенты с изолированной недостаточностью ГнРГ должны быть обследованы последовательно для доказательства обратимости состояния. Признаки, указывающие на обратимость, включают: увеличение объема яичек, несмотря на терапию тестостероном, и нормализацию уровня тестостерона без адекватной замены гормонов.
Прогноз
Синдром Каллмана сам по себе не связан с уменьшением продолжительности жизни, но возможная связь с заболеваниями сердца, остеопорозом и снижением фертильности может отдельно повлиять на здоровье и продолжительность жизни пациента.
Осложнения
У небольшой группы пациентов с синдромом Каллмана наряду с остеопорозом сообщается о различных врожденных пороках сердца. Также возможен порок развития костей, который обнаруживается еще при рождении, например, волчья пасть. Сухая кожа также является потенциальным осложнением гипогонадических состояний, таких как синдром Кальмана. Также возникает недостаточность коры надпочечников в младенчестве или детстве.
