Болезнь кленового сиропа

Что такое болезнь кленового сиропа?

Болезнь кленового сиропа (лейциноз, разветвлённоцепочечная кетонурия, болезнь мочи с запахом кленового сиропа) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся дефицитом ферментного комплекса (альфа-кетокислотной дегидрогеназы с разветвленной цепью), который необходим для расщепления (метаболизма) лейцина, изолейцина и валина трех аминокислот с разветвлёнными боковыми цепями (BCAA) в организме. Результатом этой метаболической недостаточности является то, что все три ВСАА, а также ряд их токсичных побочных продуктов (особенно их соответствующие органические кислоты) чрезмерно накапливаются. При классической тяжелой форме болезни концентрации BCAA в плазме начинают повышаться в течение нескольких часов после рождения. При отсутствии лечения симптомы начинают появляться, часто в течение первых 24-48 часов жизни.

Проявления начинается с неспецифических симптомов усиления неврологической дисфункции и включает в себя вялость, раздражительность и плохое питание, вскоре за которыми следуют очаговые неврологические признаки, такие как аномальные движения, увеличение спастичности и вскоре после этого эпилепсия и кома. При отсутствии лечения прогрессирующее повреждение головного мозга неизбежно, и смерть наступает обычно в течение недель или месяцев. Единственным специфическим признаком, которое является уникальным для заболевания, является развитие характерного запаха, напоминающего кленовый сироп, который наиболее легко обнаруживается в моче и ушной сере и может пахнуть в течение дня или двух после рождения ребенка. Токсичность является результатом повреждающего воздействия лейцина на мозг, сопровождающегося тяжелым кетоацидозом, вызванным накоплением трех кетокислот с разветвленной цепью (BCKA).

С расстройством можно успешно бороться с помощью специальной диеты, в которой строго контролируются три ВСАА. Однако даже при лечении пациенты любого возраста с болезнью кленового сиропа по-прежнему подвержены высокому риску развития острой метаболической декомпенсации (метаболических кризисов), часто вызванной инфекцией, травмой, отказом от еды (голоданием) или даже психологическим стрессом. Во время этих эпизодов происходит быстрое, внезапное повышение уровня аминокислот, что требует немедленного медицинского вмешательства.

Существует три или, возможно, четыре типа данной болезни: классический тип; промежуточный тип, прерывистый тип и, возможно, тип, реагирующий на тиамин. Каждый из различных подтипов болезни кленового сиропа имеет разные уровни остаточной активности фермента, которые определяют переменную степень тяжести и возраст начала. Все формы наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Признаки и симптомы

Симптомы и тяжесть болезни кленового сиропа сильно варьируются от пациента к пациенту и в значительной степени зависят от количества остаточной активности фермента.

Классическая форма болезни является наиболее распространенной и наиболее тяжелой формой заболевания, характеризующейся отсутствием активности ферментов. У большинства детей с классическим болезнью в течение 2-3 дней появляются едва заметные, неспецифичные симптомы; к ним относятся плохое кормление из бутылочки или груди и увеличение вялости и раздражительности. По мере того, как снижается кормление, состояние младенца продолжает регрессировать, проявляются очаговые неврологические признаки, включая ненормальные движения, а также увеличение гипертонии и спастичности, прогрессирующих до эпилепсии и комы.

Могут быть временные эпизоды крайней гипотонии. В конце концов, нарушается центральная неврологическая функция, при котором наступает дыхательная недостаточность и смерть. К тому времени, когда появились ранние симптомы, в сыворотке, поте и моче может быть обнаружен характерный запах кленового сиропа. Это происходит из одной из органических кислот BCKA, полученных из соответствующих BCAA, которые накапливаются, когда расстройство выходит из-под контроля. Запах обычно не может быть обнаружен во время периодов метаболической стабильности.

После лечения и стабилизации расстройства сохраняется пожизненная угроза внезапной или постепенной рецидивной метаболической декомпенсации, которая приводит к возвращению всех симптомов, типичных для нелеченных случаев болезни. Потребление BCAA с пищей должно строго контролироваться. Но даже без каких-либо изменений в рационе питания могут возникать метаболические кризисы, вызванные дисбалансом между присущей остаточной активностью фермента и повышенным высвобождением белка BCAA из тканей из-за повышенного распада (катаболизма). Увеличение скорости катаболизма может происходить незаметно или быстро развиваться во время любого метаболического стресса, включая инфекцию, даже если он очень слабый, психологический или физический стресс, травма или голодание. Эти эпизоды характеризуются появлением симптомов, которые являются типичными в нелеченном случае и обусловлены повышенными ВСАА, особенно лейцина и три связанных с ними BCKA. Каждый эпизод может обернуться метаболическим кризисом, и к нему нужно относиться так же энергично, как к любому эпизоду у новорожденного. Люди с классическим типом заболевания могут проявлять степень интеллектуальной отсталости и показывать различные поведенческие проблемы, включая синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), импульсивность, беспокойство и/или депрессию и эпилепсию.

Дополнительные осложнения при классическом расстройстве включают генерализованную потерю костной массы (остеопороз), которая может предрасполагать к переломам, и воспаление поджелудочной железы (панкреатит). У некоторых людей может развиться повышенное давление в черепе (внутричерепная гипертензия), которое вызывает головные боли, которые иногда связаны с тошнотой и рвотой.

Промежуточная форма расстройства характеризуется более высокими уровнями остаточной активности фермента, чем при классической форме. Начало и симптомы промежуточной болезни клинового сиропа могут быть неонатальными, но у большинства детей болезнь диагностируется в возрасте от 5 месяцев до 7 лет. Симптомы, когда они возникают, похожи на симптомы классической формы и могут включать в себя:

• летаргию;
• проблемы с питанием;
• плохой рост;
• атаксию;
• острые метаболические кризисы, которые приводят к судорогам, коме, повреждению головного мозга и, в редких случаях, опасным для жизни неврологические осложнения.

Следует отметить, что пациенты с промежуточной формой подвержены той же степени неврологических осложнений и экстремального ацидоза, что и пациенты с классическим типом заболевания. В ушной сере, поте и моче присутствует характерный запах кленового сиропа. Некоторые пострадавшие дети могут оставаться бессимптомными до позднего возраста.

Прерывистый тип болезни обычно характеризуется нормальным ростом и умственным развитием, и больные люди часто могут переносить нормальные уровни белка в своем рационе. Симптомы провоцируются теми же стрессорами, что и при классическом типе. Форма болезни реагирующая на тиамин отвечает на лечение тиамином (витамин B1). Тиамин играет роль в ферментном комплексе BCAA. Симптомы и клиническое течение расстройства реагирующего на тиамин напоминают промежуточный тип заболевания и редко присутствуют в период новорожденности. Пострадавшие дети реагируют на большие дозы тиамина, который повышает остаточную активность фермента. Ни один человек с чувствительностью к тиамину не лечился только тиамином — большинство придерживается комбинации тиамина с частично ограниченным белковым питанием.

Причины

Расстройство вызвано изменениями (мутациями) в одном из трех различных генов: BCKDHA, BCKDHB и DBT. Мутации в этих генах приводят к отсутствию или снижению активности ферментов альфа-кетокислотной дегидрогеназы комплекса с разветвленной цепью (BCKAD) у человека. Эти ферменты ответственны за расщепление аминокислот с разветвленной цепью лейцина, изолейцина и валина, которые присутствуют во всех белках. Накопление этих аминокислот и их токсичных побочных продуктов (кетокислот) приводит к серьезным проблемам со здоровьем, связанным с болезнью кленового сиропа. Токсичность этих аминокислот ограничена лейцином; в действительности, валин и изолейцин часто назначаются во время лечения. Накопление соответствующих кетокислот приводит к метаболическому ацидозу.

Расстройство следует автосомному рецессивному наследованию. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует нерабочий ген от каждого родителя. Если человек получает один рабочий ген и один нерабочий ген заболевания, то человек будет носителем заболевания, но обычно бессимптомным. Риск того, что оба родителя-носителя передадут нерабочий ген и, следовательно, заведут больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск рождения ребенка-носителя, как и родители, составляет 50% с каждой беременностью. Вероятность для ребенка получить рабочие гены от обоих родителей составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Затронутые группы населения

По оценкам, заболеваемость среди населения в целом составляет 1 на 185 000 живорождений. Родители, которые являются близкими родственниками (кровные брат и сестра), имеют больше шансов, чем несвязанные родители, иметь один и тот же ненормальный ген, что повышает риск рождения детей с рецессивным генетическим расстройством.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть похожими на симптомы болезни кленового сиропа. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.

• Нарушения цикла мочевины представляют собой группу редких нарушений, влияющих на цикл мочевины, серию биохимических процессов, при которых азот превращается в мочевину и выводится из организма через мочу. Симптомы всех нарушений цикла мочевины различаются по степени выраженности и являются результатом чрезмерного накопления аммиака в крови и тканях организма (гипераммониемия). Общие симптомы включают отсутствие аппетита, рвоту, сонливость, эпилепсию и/или кому. При расстройстве может увеличится печень (гепатомегалия), могут возникнуть опасные для жизни осложнения. Нарушения цикла мочевины включают дефицит орнитинтранскарбамилазы: дефицит карбамоилфосфатсинтетазы; дефицит аргининосукцинат-синтетазы (цитруллинемия); дефицит аргининосукцинат-лиазы; дефицит аргиназы (аргининемия); и дефицит N-ацетилглутамат-синтетазы.
• Пропионовая ацидемия является редким аутосомно-рецессивно наследуемым метаболическим нарушением, вызванным дефицитом фермента пропионил-КоА-карбоксилазы, одного из ферментов, необходимых для расщепления определенных аминокислот. Симптомы чаще всего проявляются в течение первых недель жизни и могут включать гипотонию, плохое питание, рвоту, обезвоживание и судороги, сопровождающиеся ухудшением метаболического ацидоза и часто с гипераммониемией. Без надлежащего лечения возникают опасные осложнения и кома. В более легких случаях заболевание может появиться только позднее в младенческом возрасте и может быть связано с менее серьезными симптомами и признаками.
• Метилмалоновая ацидемия (ММА) — редкая врожденная ошибка метаболизма, при которой у людей возникают проблемы с метаболизмом определенных белков и жиров в пище. Симптомы обычно возникают в раннем детстве, но могут оставаться скрытыми вплоть до зрелого возраста. В течение болезни у пациентов могут развиться умственная отсталость, хроническая болезнь почек, панкреатит и проблемы с питанием. Мутации в нескольких разных генах могут вызывать ММА, и, следовательно, для каждого типа требуются разные способы лечения. Основой лечения является тщательно сбалансированное диетическое ограничение определенных аминокислот; а именно, метионина, треонина, изолейцина и валина. Некоторые требуют специфических форм кобаламина (витамин B12). Все ММА являются аутосомно-рецессивными генетическими нарушениями и могут быть вызваны мутациями в пяти разных генах: MMAA, MMAB, MMADHC, MCEE и MUT.
• Глициновая энцефалопатия является врожденной ошибкой метаболизма, характеризующейся накоплением большого количества аминокислоты глицина в крови и, особенно, в спинномозговой жидкости (СМЖ). Метаболический блок происходит при превращении глицина в более мелкие молекулы. Существует четыре формы этого расстройства: относительно распространенная неонатальная форма, инфантильная форма, легкая эпизодическая форма и форма позднего начала. Распространенные симптомы заболевания включают гипотонию, судороги, необъяснимую кому и задержку развития у новорожденных и младенцев. Метаболический ацидоз не является особенностью этого расстройства.

Диагностика

Диагностика болезни кленового сиропа основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, результатах анализа уровня аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови с подсчетом соотношения лейцин/аланин, определении почечной экскреции органических кислот — 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2- кетоизовалериановой кислот. Основными методами подтверждения диагноза являются биохимические методы: тандемная масс-спектрометрия (МС/МС), аминокислотный анализ, газовая хроматография-масс-спектрометрия.

Для подтверждения диагноза и медико-генетического консультирования проводится молекулярно-генетическое исследование.

Обследованию на расстройство подлежат следующие группы детей:

• дети любого возраста из семей, имеющих больных с данным заболеванием (в первую очередь, братья и сестры больного);
• дети первых дней и недель/месяцев жизни, у которых после некоторого периода (иногда очень короткого, в течение 1-2 суток) удовлетворительного состояния появились отказ от еды, рвота, раздражительность или летаргия, гипотония/дистония, судороги, атаксия, кома, метаболический ацидоз, кетонурия, своеобразный запах мочи;
• дети любого возраста в состоянии кетоацидотического криза;
• дети, отстающие в психомоторном развитии, с эпилепсий, нарушением мышечного тонуса.

Для установления диагноза заболевания у пациентов с клиническими симптомами заболевания специфическими диагностическими тестами следует считать (сила А по Оксфордской шкале):

• количественное определение лейцина, изолейцина, валина, аллоизолейцина, аланина в крови;
• количественное определение 2-кето-изокапроновой, 2-кето-3- метилвалериановой, 2-кето-изовалериановой, 2-гидрокси-изовалериановой, 2-гидрокси-изокапроновой, 2-гидрокси-3-метилвалериановой кислот в моче;
• выявление мутаций в генах BCKDHA или BCKDHB или DBT.

Стандартные методы лечения

Лечение классической, промежуточной, прерывистой и реагирующей на тиамин болезни кленового сиропа состоит из трех основных компонентов:

1. Пожизненная терапия для поддержания приемлемой диеты;
2. Поддержание нормальных метаболических состояний в течение всей жизни, включая уровни BCAA в организме;
3. Немедленное медицинское вмешательство при метаболических кризисах.

Люди с расстройством должны придерживаться диеты с ограничением белка, которая ограничивает количество аминокислот с разветвленной цепью. Ограничение белка должно начаться как можно скорее после рождения, чтобы способствовать правильному росту и развитию ребенка. Доступны искусственные (синтетические) формулы, которые обеспечивают всеми питательными веществами, необходимыми для правильного роста и развития, но не содержат лейцин, изолейцин и валин. Диета — это постоянный баланс между предоставлением достаточного количества пищи, белка и BCAA для обеспечения нормального роста и развития, с одной стороны, и попыткой обеспечить, чтобы состояние пациента и биохимия оставались в терапевтическом диапазоне, с другой. Особенно важно ограничить количество лейцина в рационе. Три аминокислоты являются необходимыми питательными веществами. Они добавляются в рацион отдельно в небольших количествах в зависимости от их уровня в плазме. Количество лейцина, изолейцина и валина, которое может переносить ребенок, зависит от остаточной активности фермента. Пострадавшие дети должны регулярно исследоваться, чтобы гарантировать, что их диета адекватна и что уровни аминокислот остаются в допустимых нормальных пределах.

Некоторые врачи рекомендуют провести пробную терапию тиаминами, чтобы определить, реагирует ли больной на тиамин. Однако ни один человек с заболеванием не лечился исключительно тиамином.

Даже если больные строго соблюдают специальную диету, риск метаболического кризиса всегда остается. Эпизоды метаболического кризиса требуют немедленного медицинского вмешательства для снижения уровня аминокислот с разветвленной цепью, особенно лейцина, в крови. Для снижения уровня лейцина в плазме крови используются различные методы, включая диализ или процесс, при котором кровь удаляется из организма и проходит через фильтр перед возвращением в организм (гемофильтрация).

Целью агрессивной терапии метаболических кризисов является попытка уменьшить, а затем обратить вспять усиление катаболизма белка, который является основной причиной таких эпизодов. Это означает, что ЛЮБОЙ метод увеличения калорий, снижения катаболизма белка (для энергетических потребностей) может быть полезным. Это включает в себя высокое потребление глюкозы с внутривенным введением глюкозы, если необходимо, с добавлением «глюкозы-инсулина», поскольку известно, что инсулин усиливает синтез эндогенного белка. Внутривенный жир является еще одним важным источником калорий. Кроме того, важно обеспечить все другие аминокислоты в количествах, достаточных для синтеза нового белка. Это достигается путем разумного использования парентерального питания IV с использованием растворов, в которых отсутствует лейцин. Многие больницы могут использовать растворы для общего парентерального питания, в которых отсутствует аминокислота с разветвленной цепью. Кроме того, инсулин может быть использован для стимуляции метаболического процесса, известного как анаболизм. Во время анаболизма аминокислоты и другие соединения синтезируются с образованием новых мышечных и других белков, а также огромного разнообразия других соединений.

Другое лечение симптоматическое и поддерживающее.

Прогноз

Прогноз состояния и уровня психического развития больных зависит от многих факторов: формы заболевания и связанной с ней тяжести энзимного дефекта; сроков начала и адекватности специализированного лечения; эффективности интенсивной терапии кетоацидотических кризов, ведущих к отеку головного мозга и глубокому поражению центральной нервной системы. Прогноз заболевания относительно благоприятный при ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле.