Что такое синдром Ларона?
Синдром Ларона — это группа крайне редких генетических нарушений, при которых организм не может использовать гормон роста (сокр. ГР), который он производит. Синдром Ларона может быть вызван мутациями в гене рецептора соматотропного гормона роста (СТГ) или мутациями в генах, участвующих в пути действия в клетке после того, как гормон роста связывается с его рецептором, предотвращая выработку инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1, IGF-1), вещества, ответственного за воздействие гормона роста на организм. Еще реже дети с делецией гена ГР, которых лечили рекомбинантным ГР, вырабатывают антитела, которые блокируют связывание гормона роста с его рецептором. Пострадавшие дети не могут нормально расти.
Дети с дефицитом СТГ, которых лечат ИФР-1 до наступления половой зрелости, имеют улучшенный рост, но, в отличие от детей с дефицитом ГР, получающих лечение рекомбинантным ГР, у них не восстанавливается нормальный рост. Лечение этих состояний эффективно только тогда, когда растущие кости еще открыты, т.е. до завершения подросткового периода. Нечувствительность к ИФР-1 из-за мутации рецептора ИФР-1 имитирует синдром Ларона, но приводит к менее выраженной недостаточности роста и в некоторой степени реагирует на лечение рекомбинантным ГР.
Синдром Ларона характеризуется низким ростом и задержкой роста костей, а также нормальным или высоким уровнем циркулирующего соматотропина. Другими распространенными симптомами являются задержка полового созревания, выпуклый лоб, низкий уровень сахара в крови в младенчестве и раннем детстве и ожирением во взрослом возрасте. За исключением крайне редкой формы синдрома, где ген ИФР-1 имеет дефекты, но развитие мозга нормальное, по-видимому, потому что ИФР-1 может быть получен в течение жизни плода без стимуляции СТГ в других условиях. Некоторые, но определенно не все, пациенты с менее редким состоянием дефицита рецептора ИФР-1 могут иметь легкое интеллектуальное нарушение.
История
Ларон и его коллеги из Израиля впервые сообщили о дефиците СТГ в 1966 году, основываясь на наблюдениях, которые начались в 1958 году и продолжаются до настоящего времени. Молекулярная основа описанного ими синдрома — мутация гена СТГ у некоторых израильских пациентов была впервые описана в 1989 году, и с тех пор многие исследователи обнаружили более 60 различных мутаций в гене этого белка. Мутации в генах в пути действия гормона роста после его связывания с СТГ и связанные с различными эффектами дефицита ИФР-1 были описаны в последние 15 лет.
Признаки и симптомы
Существует широкий спектр симптомов в зависимости от вовлеченных генных мутаций (см. раздел «Причины»). Очень немногие люди с мутацией гена ИФР-1 имеют тяжелые нарушения умственного развития и нарушения внутриутробного развития с глухотой и микрогнатией. Дефицита СТГ приводит к серьезной недостаточности роста без вредного воздействия на внутриутробный рост или развитие мозга, а мутация STAT5b, ответственного за важный белок-активатор, оказывает аналогичные эффекты на рост, но также связана с серьезным нарушением иммунокомпетентности. IGFALS мутации, затрагивающие важную стабилизирующую составляющую циркулирующего ИФР-1, хотя и ассоциируется с очень низким уровнем циркулирующего ИФР, имеет лишь умеренное воздействие на рост.
Синдром Ларона характеризуется тяжелым, но пропорциональным невысоким ростом в результате нарушения роста, которое начинается при рождении. Наряду с задержкой роста, есть задержки в прорезывании зубов. Существует также диспропорция между ростом черепа и лица, седловым носом и глубоко посаженными глазами. Половое развитие умеренно задерживается у обоих полов. У женщин с этими расстройствами начало менструации обычно происходит в возрасте 16-19 лет. Руки и ноги меньше, чем обычно, пропорционально общему размеру тела. Также у взрослых больных может присутствовать высокий голос и ожирение, особенно у женщин.
Высокие уровни ГР в крови обнаруживаются у детей, но могут быть не очевидны без стимуляции у взрослых. Высокий процент молодых пациентов имеет низкий уровень сахара в крови (гипогликемия), который может быть связан с судорогами у некоторых очень маленьких детей. Недавно исследователи обнаружили, что популяция людей с дефицитом СТГ в Эквадоре (где была идентифицирована приблизительно 1/3 населения мира с дефектом рецепторов СТГ) имела отсутствие рака и диабета с молекулярными доказательствами защиты от изменений старения в их ДНК. Это может быть связано с защитным эффектом от низких уровней ИФР-1, а в случае отсутствия диабета, несмотря на ожирение, из-за отсутствия контррегуляторных эффектов гормона роста.
Причины
Синдром Ларона наследуется как аутосомно-рецессивное генетическое заболевание и вызывается мутацией гена СТГ или мутациями в генах, участвующих в пути действия в клетке после того, как ГР связывается с ее рецептором, включая STAT5b, IGF-1 и IGFALS.
Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует две копии ненормального гена по одному признаку, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один ген заболевания, человек будет носителем заболевания, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей, которые оба передадут измененный ген и заразят ребенка, составляет 25% с каждой беременностью. Риск родить ребенка, который будет носителем, как родители, составляет 50% с каждой беременностью. Вероятность для ребенка получить нормальные гены от обоих родителей составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Родители, которые являются близкими родственниками (брат и сестра), имеют более высокий риск, чем несвязанные родители, иметь один и тот же аномальный ген, что повышает риск рождения ребенка с рецессивным генетическим расстройством.
Затронутые группы населения
Во всем мире было зарегистрировано только около 300 случаев синдрома Ларона из-за дефицита СТГ. Этническое происхождение для большинства (90%) зарегистрированных случаев известно. Среди примерно 250 пострадавших лиц с синдромом, выявленных во всем мире, около двух третей являются семитами, а половина остальных имеет средиземноморское или южноазиатское происхождение. Семитская группа включает арабское, восточное или ближневосточное еврейское население и самую большую группу, генетически однородных 100+ Конверсов в Эквадоре (евреи, которые обратились в христианство во время инквизиции).
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих расстройств могут быть схожи с симптомами синдрома Ларона. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:
В дополнение к генетическим формам синдрома Ларона, неспособность нормально расти, несмотря на адекватную продукцию ГР, характерна для ряда состояний, включая хронические заболевания, недоедание, заболевания почек, заболевания печени и врожденные синдромы.
- Синдром Коффина–Сириса — это заболевание неизвестной причины. Он присутствует при рождении и влияет на оба пола. Заболевание главным образом характеризуется проблемами с питанием, частыми респираторными инфекциями и недостатками роста.
- Синдром Коккейна — это прогрессирующее расстройство, которое проявляется на втором году жизни. Характеризуется повышенной чувствительностью к солнечному свету и задержкой роста.
- Дефицит гормона роста (ДГР) в его наиболее тяжелой форме очень похож на первичный синдром Ларона, основное отличие состоит в том, что у детей с синдромом Ларона высокий уровень ГР в крови, и введение рекомбинантного ГР не приводит к нормализация роста. Причина ДГР часто неизвестна, но были описаны генетические дефекты в рецепторе гормоном роста, высвобождающего гормон из мозга и в молекуле ГР, а также в факторах, которые приводят к дефициту других гормонов наряду с гормоном роста. Его можно довольно легко и надежно лечить инъекциями рекомбинантного ГР.
- Гидроцефалия — состояние можно спутать с синдромом Ларона из-за дефицита СТГ в младенчестве из-за выпуклости лба, наличия склеры (белочной оболочки) над радужной оболочкой глаза, маленького лица относительно черепа, и выпуклости вен на голове. Тем не менее, быстрый рост головы при синдроме Ларона не наблюдается, как это можно увидеть при гидроцефалии.
Есть еще много расстройств, которые могут вызвать низкий рост.
Диагностика
Диагноз синдрома Ларона обычно ставится в тех случаях, когда неспособность к росту сопровождается типичным внешним видом лица и центральной пухлостью, что предполагает дефицит ГР, но с выявлением повышенного уровня ГР.
Стандартные методы лечения
Препарат для лечения редких заболеваний rhIGF-1 (рекомбинантный ИФР-1) был одобрен для детей, у которых нарушение роста связано с дефицитом СТГ или ГР-инактивирующими антителами.
Лечение синдрома Ларона рекомбинантным человеческим ГР не эффективно, поскольку организм не может использовать гормон для роста. Рекомбинантная терапия ИФР-1 связана с риском гипогликемии, которую можно предотвратить путем кормления. К счастью, отдаленные последствия гипогликемии не были замечены.
Рекомендуется также генетическое консультирование для пациентов и их семей.
Прогноз
Долгосрочный прогноз представляется нормальным для больных с дефицитом СТГ и пострецепторных дефектов, за исключением мутации STAT5b. Фактически, субъекты с дефицитом СТГ, несмотря на ожирение, имеют повышенную чувствительность к инсулину и не развивают диабет, а также могут быть защищены от рака.
Люди с мутацией STAT5b, вероятно, имеют низкую продолжительность жизни в результате хронического заболевания легких.
