Что такое синдром Меккеля?
Синдром Меккеля — это редкое наследственное заболевание, характеризующееся аномалиями, затрагивающими несколько систем организма. Больные с синдромом Меккеля обычно испытывают три классических симптома: выпячивание части головного мозга и окружающих его оболочек (менингиев) через дефект в задней части черепа (энцефалоцеле), множественные кисты в почках (кистозные поражения почек) и дополнительные пальцы рук и ног (полидактилия). Пострадавшие дети или плоды также могут иметь нарушения, затрагивающие голову и лицо (черепно-лицевую область), печень, легкие, сердце и мочеполовые пути. Недостаток околоплодных вод, окружающих плод (маловодие), вызывает неполное развитие легких (легочная гипоплазия).
Из-за этих серьезных проблем со здоровьем дети, рожденные с синдромом Меккеля, не живут дольше, чем несколько дней или недель. Большинство пострадавших младенцев умирают от почечной недостаточности или респираторных заболеваний. Родители иногда решают прервать беременность, когда у плода обнаруживается синдром Меккеля во время беременности.
Синдром Меккеля наследуется как аутосомно-рецессивное состояние через тринадцать генов: B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231 и TMEM237.
Первое сообщение о синдроме Меккеля было опубликовано Иоганном Фридрихом Меккелем в 1822 году. В 1934 году Г.Б. Грубер опубликовал отчеты о людях с синдромом Меккеля и назвал расстройство спланхнокистозная дизэнцефалия. Часто расстройство также называют синдромом Меккеля — Грубера.
Признаки и симптомы
Специфические симптомы, связанные с синдромом Меккеля, сильно различаются у разных людей. У пострадавших детей не будет всех симптомов, описанных ниже. Нарушения центральной нервной системы, легких или почек всегда приводят к перинатальной смерти.
Наиболее распространенной аномалией центральной нервной системы, связанной с синдромом Меккеля, является затылочный энцефалоцеле, состояние, при котором ребенок рождается с разрывом в черепе (т.е. часть одной или нескольких пластин, образующих череп, не герметизируется). Мембраны, которые покрывают мозг (мозговые оболочки) и ткани мозга, часто выступают через этот разрыв. Затылочный энцефалоцеле может привести к накоплению избыточного количества спинномозговой жидкости (СМЖ) в черепе, что вызывает давление на ткани головного мозга (гидроцефалия). Дополнительные нарушения центральной нервной системы, которые могут возникать у детей с синдромом Меккеля, включают в себя отсутствие большей части головного мозга, черепа и кожи головы (анэнцефалия), отсутствие срединной части заднего мозга (агенезия червя мозжечка) и состояние, известное как микроцефалия, при котором окружность головы меньше, чем можно было бы ожидать для возраста и пола ребенка.
У пострадавших детей могут быть характерные черты лица, включая:
- аномально маленькую челюсть (микрогнатия);
- увеличенные, низко посаженные и уродливые уши;
- волчья пасть;
- заячья губа;
- наклонный лоб;
- короткая шея.
У пострадавших детей могут быть глазные аномалии, включая аномально маленькие глаза (микрофтальмия) и недоразвитие нервов глаз (гипоплазия зрительного нерва или колобома). Множественные кисты в почках (мультикистозная дисплазия почек) являются наиболее распространенным симптомом, связанным с синдромом Меккеля. Состояние характеризуется нормальной почечной тканью, которая заменяется заполненными жидкостью мешочками или кистами различных размеров, которые становятся больше (в 10-20 раз больше, чем обычно) по мере прогрессирования заболевания. Симптомы, связанные с кистозными поражениями почек, включают потерю функции почек, что приводит к терминальной стадии почечной недостаточности.
Пострадавшие могут также иметь лишние пальцы рук и ног (полидактилия). Дополнительные пороки развития скелета включают в себя изгиб длинных костей рук и ног, искривление пятого пальца (клинодактилия), сращивании пальцев кисти/стопы (синдактилия) и косолапость.
У некоторых людей могут присутствовать аномалии мочеполового тракта, включая неспособность одного или обоих яичек опускаться в мошонку (крипторхизм), недоразвитый мочевой пузырь и неполное развитие гениталий.
У некоторых пострадавших детей могут быть нарушения, затрагивающие другие органы тела, включая печень, легкие или сердце. В печени может появится фиброзная ткань (фиброз печени) и расширение (дилатация) и чрезмерное количество небольших проходов, которые переносят желчь из печени в тонкую кишку (желчные протоки). Легкие могут быть недоразвиты, а структура, которая покрывает вход в гортань при глотании, может быть раскрыта (расщелина надгортанника). Селезенка может отсутствовать (аспления) или присутствовать в виде множественных маленьких селезенок, а не одной (полиспления).
Сердечные аномалии могут включать дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки (ДМПП и ДМЖП) и открытый артериальный проток или другие более сложные пороки развития. ДМПП характеризуются аномальным отверстием в фиброзной перегородке, которая разделяет две верхние камеры (предсердия) сердца. ДМЖП характеризуются аномальным отверстием в перегородке, которое разделяет две нижние камеры сердца (желудочки). Размер, расположение и характер дефекта перегородки и любые связанные с этим нарушения определяют степень выраженности симптомов. Открытый артериальный проток — состояние, при котором канал (проток) между кровеносным сосудом, который ведет к легким (легочная артерия) и главной артерией тела (аорта), не может закрыться после рождения.
Причины
Синдром Меккеля может быть вызван изменениями (мутациями) в тринадцати генах: B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231 и TMEM237 . Мутации в этих 13 генах составляют 75 процентов всех случаев; остальные 25 процентов имеют неизвестные генетические причины. Большинство из этих генов также ответственны за неврологическое расстройство, называемое синдромом Жубера, что приводит к концепции, что синдром Меккеля является крайней летальной формой синдрома Жубера.
Известно, что белки, продуцируемые этими генами, влияют на клеточные структуры или функции, называемые первичными ресничками. Реснички — это микроскопические проекции, которые торчат на поверхности клетки и помогают передавать информацию по сигнальным путям. Реснички важны для многих функций клеток, во многих типах клеток, особенно в почках, печени, глазах и головном мозге. Мутации в этих генах вызывают проблемы в функции первичных ресничек, что приводит к различным дефектам, зависящим от типа клеток. Ранняя дефектная цилиарная функция может быть причиной аномалий развития, особенно в почках, мозге, конечностях, сердце.
Синдром Меккеля наследуется как аутосомно-рецессивное генетическое заболевание. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует один и тот же измененный ген по одному признаку от каждого родителя. Если человек получает один рабочий ген и один нерабочий ген заболевания, то человек будет носителем заболевания, но обычно бессимптомным. Риск того, что оба родителя-носителя передадут нерабочий ген и, следовательно, заведут больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск рождения ребенка-носителя, как и родители, составляет 50% с каждой беременностью. Вероятность для ребенка получить нормальные гены от обоих родителей составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Родители, которые являются близкими родственниками (брат и сестра по крови), имеют больше шансов, чем несвязанные родители, иметь один и тот же ненормальный ген, что повышает риск рождения ребенка с рецессивным генетическим расстройством.
Затронутые группы населения
Синдром Меккеля поражает мужчин и женщин в равных количествах. В медицинской литературе зарегистрировано более 200 случаев. По оценкам, заболеваемость синдромом Меккеля в различных регионах мира составляет от 1 на 13 250 до 1 на 140 000 живорождений. Расстройство чаще встречается в финском населении из-за эффекта основателя, с частотой 1 на 9000 и 1 на 3000 лиц бельгийского происхождения. Тем не менее, у гуджаратцов болезнь имеет распространенность 1 на 1300. Расстройство происходит чаще в контексте родственных союзов.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы синдрома Меккеля. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:
- Синдром Смита-Лемли-Опица (дефицит 7-дегидрохолестерол редуктазы) представляет собой редкое наследственное расстройство развития, характеризующееся множественными врожденными нарушениями. Симптомы могут включать характерные черты лица, микроцефалию, маленький рост, умственную отсталость, лишние пальцы рук или ног (полидактилия), потерю зрения, неполное развитие мужских половых органов, короткий нос со смещенными ноздрями и стеноз привратника. У некоторых пациентов могут присутствовать аномалии мозга или сердца. Специфические симптомы, связанные с каждым человеком, сильно различаются. Синдром Смита-Лемли-Опица наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
- Трисомия 13 (синдром Патау) представляет собой хромосомное расстройство, при котором вся или часть хромосомы 13 дублируется три раза (трисомия), а не дважды в клетках организма. У некоторых затронутых людей только процент клеток может содержать дополнительную 13-ю хромосому (мозаицизм), тогда как другие клетки содержат нормальную хромосомную пару. У людей с трисомией 13 диапазон и степень выраженности ассоциированных симптомов и признаков могут зависеть от конкретного расположения дублированной (трисомной) части хромосомы 13, а также от процента клеток, содержащих аномалии. Тем не менее, у многих пострадавших младенцев и детей такие отклонения могут включать задержки развития, глубокую умственную отсталость, необычно маленькие глаза (микрофтальмия), ненормальное углубление в верхней губе (заячья губа), неполное закрытие крыши рта (расщелина нёба), неопущенные яички (крипторхизм) у мужчин и лишние пальцы рук и ног (полидактилия). Могут также присутствовать дополнительные пороки развития черепно-лицевой области, такие как относительно небольшая головка (микроцефалия); широкий плоский нос; широко расставленные глаза; вертикальные кожные складки, закрывающие глаза; внутренние углы (эпикантальные складки); дефекты кожи головы; и уродливые, низко посаженные уши. У пострадавших детей может также быть неполное развитие определенных областей мозга (например, переднего мозга); почечные аномалии; врожденные дефекты сердца. Опасные для жизни осложнения могут развиться в младенчестве или в раннем детстве.
- Синдром коротких рёбер — полидактилии представляют собой группу редких скелетных нарушений, характеризующихся дефицитом роста, приводящим к невысокому росту, узкой грудной клетке и аномально коротким ребрам, а также дополнительным пальцам рук и ног. Существует значительное совпадение симптомов, связанных с синдромом коротких рёбер — полидактилии. Дополнительные признаки могут включать поликистоз почек, недоразвитие (гипоплазию) легких, аномалии мочеполовой системы, аномалии центральной нервной системы, задержки развития, расщелину губы и расщелину неба. Тяжелые формы синдрома коротких рёбер — полидактилии включают синдром Салдино-Нунана, Маевского, Верма-Наумова и Бимера-Лангера. Эти нарушения наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
Диагностика
Диагноз синдрома Меккеля часто ставится на УЗИ во время беременности или при родах, при тщательном клиническом обследовании. Для подтверждения диагноза и проведения генетической консультации можно использовать молекулярно-генетическое тестирование. Пренатальная диагностика доступна с помощью ультрасонографии уже на 14 неделе беременности, которая может обнаружить определенные аномалии (например, энцефалоцеле, полидактилию, кистозные поражения почек и маловодие). Для исключения трисомии 13 может быть проведен хромосомный анализ. Для исключения синдрома Смита Лемли-Опица можно провести биохимическое исследование.
Стандартные методы лечения
В настоящее время нет никакого метода лечения синдрома Меккеля. Расстройство имеет постоянно летальный исход из-за почечной недостаточности и гипоплазии легких. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Для семей рекомендуется генетическое консультирование.
Прогноз
Расстройство является летальным в утробе матери или в очень раннем неонатальном периоде с легочной гипоплазией и почечной недостаточностью в качестве основных причин ранней смерти.
