Что такое синдром Алажилля?
Синдром Алажилля (также называемый артериопеченочная дисплазия, синдром Алажиля-Ватсона) — это редкое генетическое заболевание, которое может поражать различные системы органов организма, включая печень, сердце, скелет, глаза и почки. Специфические симптомы и тяжесть синдрома Алажилля могут сильно различаться у разных людей, даже в пределах одной семьи. Некоторые люди могут иметь легкую форму расстройства, в то время как другие могут иметь более серьезную форму болезни.
Общие симптомы, которые часто развиваются в течение первых трех месяцев жизни, включают блокирование оттока желчи из печени (холестаз), пожелтение кожи и слизистых оболочек (желтуха), плохой рост и набор веса, а также сильный зуд. Дополнительные симптомы включают в себя шумы в сердце, врожденные пороки сердца, проблемы с позвоночником, утолщение кольца, которое обычно выравнивает роговицу глаза (задний эмбриотоксон) и отличительные черты лица.
Большинство людей с синдромом Алажилля имеют изменения (мутации) в одном экземпляре гена JAG1. Небольшой процент (2 процента) пациентов имеют мутации гена NOTCH2. Эти мутации могут наследоваться по аутосомно-доминантному типу, но примерно в половине случаев мутация возникает как новое изменение («de novo») у человека и не наследуется от родителя. В настоящее время предполагаемая заболеваемость этим синдромом составляет приблизительно 1/30 000 – 1/45 000.
Признаки и симптомы
Симптомы и тяжесть синдрома Алажилля могут сильно различаться у разных людей, даже среди членов одной семьи. У некоторых людей может быть легкая форма расстройства, которая может фактически остаться незамеченной; другие люди могут иметь серьезную форму расстройства, которое потенциально может вызвать опасные для жизни осложнения. Важно отметить, что у пострадавших людей могут быть не все симптомы, описанные ниже.
Синдром может быть связан с нарушениями работы печени, сердца, глаз, скелета, почек и других систем органов организма. Основным признаком синдрома Алажилля является заболевание печени, которое часто проявляется в течение первых трех месяцев жизни. Тем не менее, люди с легким поражением печени могут быть диагностированы только в более позднем возрасте. Заболевание печени при синдроме, если оно присутствует, может варьировать по степени тяжести от желтухи или легкого холестаза до тяжелого прогрессирующего заболевания печени, которое потенциально может привести к печеночной недостаточности.
Приблизительно у 90 процентов людей с синдромом Алажилля в печени снижено количество желчных протоков (недостаточность желчных протоков). Желчные протоки представляют собой небольшие трубчатые структуры, которые переносят желчь из печени в тонкую кишку. Образование желчи является одной из функций печени. Желчь — это жидкость, которая содержит воду, некоторые минералы, которые несут электрический заряд (электролиты), и другие материалы, включая соли желчи, фосфолипиды, холестерин и оранжево-желтый пигмент (билирубин), который является побочным продуктом естественного распада гемоглобина красных кровяных клеток. Поток желчи выполняет две важные задачи в организме: он помогает пищеварению и усвоению пищевых жиров, витаминов и других питательных веществ и помогает выводить из организма лишний холестерин, билирубин, отходы и токсины. Следовательно, проблема желчевыделения часто приводит к малабсорбции жизненно важных питательных веществ и накоплению токсичных материалов в организме.
Из-за уменьшенного количества желчных протоков у людей с заболеванием может развиться желтуха и холестаз, как правило, в течение первых четырех месяцев жизни. Холестаз — это уменьшенный или затрудненный отток желчи из печени. Холестаз может вызывать пожелтение кожи или белков глаз (желтуха), зуд, который может быть интенсивным, стул бледного цвета, темную мочу, жировые выпуклости (ксантомы) непосредственно под поверхностью кожи, и аномальное увеличение печени (гепатомегалия) и/или увеличенная селезенка (спленомегалия). Поскольку организм не может должным образом поглощать жиры и жирорастворимые витамины (витамины A, D, E и K), пострадавшие дети также могут испытывать дефицит роста и неспособность развиваться. Нарушение всасывания жизненно важных питательных веществ может также привести к рахиту, — состоянию, характеризующемуся размягчением, ослаблением костей (дефицит витамина D), проблемами со зрением (недостаток витамина А), плохой координацией и задержками в развитии (дефицит витамина Е) и проблемами со свертываемостью крови (дефицит витамина К).
Примерно у 15 процентов пациентов прогрессирующее заболевание печени приводит к образованию рубцов на печени (цирроз) и печеночной недостаточности. Невозможно определить, какие дети подвергаются риску серьезных прогрессирующих заболеваний печени при синдроме Алажилля.
Многие люди с синдромом Алажилля имеют проблемы с сердцем, которые могут варьироваться от доброкачественных шумов в сердце до серьезных структурных дефектов. Шум в сердце — это дополнительный звук, который слышен во время сердцебиения. Сердечные шумы у детей с заболеванием обычно вызваны сужением кровеносных сосудов легких (стеноз легочной артерии). Наиболее распространенной патологией сердца является периферический легочный стеноз, при котором некоторые кровеносные сосуды, несущие кровь к легким (легочные артерии), сужены (стеноз). У некоторых детей с синдромом Алажилля могут быть сложные пороки сердца, наиболее распространенным из которых является тетрада Фалло. Тетрада Фалло является редкой формой цианотической болезни сердца. Цианоз — это ненормальное изменение цвета кожи и слизистых оболочек в синевато-голубоватый цвет, которое возникает из-за низкого уровня циркулирующего кислорода в крови.
Тетрада Фалло состоит из комбинации различных пороков сердца: дефект межжелудочковой перегородки, препятствующий оттоку крови из правого желудочка в легкие из-за аномального сужения отверстия между легочной артерией и правым желудочком сердца (стеноз легочной артерии), смещенная аорта, вызывающая приток крови в аорту как из правого, так и из левого желудочка, и аномальное увеличение правого желудочка.
Дополнительные дефекты сердца, которые могут возникать при синдроме Алажилля, включают дефекты межжелудочковой перегородки, дефекты межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток и коарктация аорты. Некоторые исследования показали, что в редких случаях наблюдается связь с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, состоянием, характеризующимся электрическими нарушениями в сердце.
Некоторые люди с расстройством могут иметь глазные аномалии, особенно задний эмбриотоксон, состояние, отмеченное утолщением кольца, которое обычно выравнивает роговицу глаза. Роговица — это тонкая прозрачная мембрана, которая покрывает глазное яблоко. В большинстве случаев задний эмбриотоксон — это доброкачественное отклонение, которое в первую очередь помогает установить клинический диагноз, и зрение обычно не изменяется, хотя может наблюдаться незначительное снижение четкости зрения. Реже могут возникнуть другие аномалии глаза, такие как аномалия Аксенфельда, состояние, при котором нити радужной оболочки глаза ненормально связаны с роговицей, или прогрессирующая дегенерация сетчатки (пигментная ретинопатия). Сетчатка — это тонкие слои нервных клеток, выстилающий внутреннюю поверхность задней части глаз, чувствуют свет и преобразуют его в нервные сигналы, которые затем передаются в мозг через зрительный нерв.
Люди с синдромом Алажилля обычно имеют отличительные черты лица, включая глубоко посаженные и широко расставленные (гипертелоризм) глаза, заостренный подбородок, широкий лоб и низко посаженные глаза. У пожилых людей и взрослых подбородок может казаться более крупным и заметным (прогнатия).
У некоторых людей с расстройством могут возникать скелетные аномалии, включая позвонок в виде бабочки, состояние, при котором определенные кости позвоночника имеют неправильную форму. Это состояние часто отмечается на рентгенограмме, но обычно патология не вызывает никаких симптомов или проблем.
Также у людей с расстройством могут возникать дополнительные симптомы, включая:
- почечные аномалии;
- недостаточность поджелудочной железы;
- сосудистые аномалии;
- легкие задержки развития и когнитивные нарушения.
Почечные аномалии могут быть более распространенными у людей с синдромом Алажилля, вызванным мутацией в гене NOTCH2 и включать аномально маленькие почки, наличие кист в почках и снижение или нарушение функции почек. Поджелудочная железа — это небольшой орган, расположенный за желудком, выделяющий ферменты, которые попадают в кишечник и способствуют пищеварению. Поджелудочная железа также выделяет другие гормоны, такие как инсулин, который помогает расщеплять сахар. Недостаточность поджелудочной железы — это когда поджелудочная железа не может производить или транспортировать достаточное количество ферментов в кишечник, чтобы помочь в расщеплении и поглощении пищи и питательных веществ.
У людей с синдромом Алажилля также могут развиваться аномалии определенных кровеносных сосудов (сосудистые аномалии), в том числе в мозге, печени, легких, сердце и почках. Сосудистые аномалии в мозге могут привести к кровотечению внутри головного мозга (внутричерепное кровотечение) и инсульту. У некоторых людей с расстройством развивается состояние, известное как синдром Моямоя. Синдром Моямоя — прогрессирующее заболевание, для которого характерно сужение (стеноз) и/или закрытие (окклюзия) внутри черепа сонной артерии, основной артерии, доставляющей кровь к мозгу. Внутричерепное кровотечение и другие сосудистые аномалии являются потенциально опасными для жизни осложнениями и составляют значительный процент смертности и заболеваемости при синдроме Алажилля.
Причины
Синдром Алажилля вызван мутациями одного из двух генов — JAG1 или NOTCH2. Мутации гена JAG1 были выявлены в более чем 88 процентах случаев заболевания. Мутации в гене NOTCH2 составляют менее 1 процента случаев. Эти мутации наследуются по аутосомно-доминантному типу. В некоторых случаях мутации происходят случайным образом из-за спонтанного генетического изменения (т.е. новой мутации).
Доминантные генетические расстройства возникают, когда для возникновения расстройства необходима только одна копия мутировавшего гена. Ген с мутацией может быть унаследован от любого из родителей или быть результатом новой мутации (изменения гена) у пострадавшего человека. Риск передачи гена с мутацией от одного из родителей к потомству при каждой беременности составляет 50 процентов. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Затронутые группы населения
Синдром Алажилля поражает мужчин и женщин в равных количествах. По оценкам, заболеваемость синдромом составляет примерно 1 на 30 000–45 000 человек в общей популяции. В некоторых случаях заболевание может не диагностироваться или неправильно диагностироваться, что затрудняет определение истинной частоты синдрома в общей популяции.
Диагностика
Диагноз синдрома Алажилля ставится на основании выявления характерных симптомов, подробного анамнеза пациента, тщательной клинической оценки и различных специализированных тестов. Поскольку симптомы синдрома Алажилля сильно варьируют, постановка диагноза может быть затруднена. Хирургическое удаление и микроскопическое исследование ткани печени (биопсия печени) могут выявить дефицит желчных протоков. Хотя дефицит желчных протоков считается ключевой характеристикой болезни, этот признак не всегда присутствует у детей с расстройством.
Врач может заподозрить синдром, если у человека есть три из следующих пяти клинических признаков в дополнение к недостаточности желчных протоков: симптомы заболевания печени или холестаза, порок сердца, аномалия скелета, аномалия глаза (офтальмология) и/или отличительные черты лица.
В дополнение к биопсии печени врачи могут проводить другие анализы, чтобы помочь в диагностике расстройства. Такие тесты могут включать анализы крови для определения функции печени и выявления дефицита жирорастворимых витаминов, осмотр глаз, рентгенографию позвоночника для выявления характерных изменений, УЗИ органов гепатобилиарной системы (например, печени, поджелудочной железы, желчного пузыря и селезенки), чтобы обнаружить аномалии или исключить другие состояния, и исследование структуры и функции сердца, чтобы обнаружить потенциальные аномалии сердца.
Диагноз синдрома Алажилля может быть подтвержден во многих случаях молекулярно-генетическим тестированием, которое показывает наличие мутации гена JAG1 или NOTCH2. Однако у некоторых людей с расстройством генетическое тестирование может не выявить мутацию JAG1 или NOTCH2.
Стандартные методы лечения
Лечение синдрома Алажилля направлено на конкретные симптомы, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий группы специалистов. Педиатры, гастроэнтерологи, кардиологи, офтальмологи и другие медицинские работники могут нуждаться в систематическом и комплексном планировании лечения ребенка. Лица с синдромом Алажилля должны пройти базовую эхокардиограмму (ультразвуковое исследование сердца) для обследования на предмет вовлечения сердца, ультразвук брюшной полости для обследования на предмет аномалий печени и почек, а также обследование глаз. Кроме того, если ранее не было получено данных по конкретным симптомам, скрининговое исследование кровеносных сосудов головы рекомендуется для детей, которые достаточно взрослые для того, чтобы сидеть на обследовании без необходимости применения анестезии или седативных препаратов.
Дополнительное лечение витаминами и питательными веществами необходимо для лиц с малабсорбцией. Такое лечение может включать восстановление витаминов А, D, Е и К. Детям младшего возраста можно давать формулу с триглицеридами средней цепочки, так как эта форма жира лучше усваивается людьми с синдромом Алажилля, которые страдают холестазом. Некоторым больным детям может понадобиться питание через трубку, которая проходит от носа к желудку (назогастральная трубка) или через трубку, помещенную непосредственно в желудок через небольшой разрез в брюшной стенке и желудке (гастростомическая трубка).
Специфическое лечение может быть показано для людей с холестатической болезнью печени. Препарат урсодезоксихолевая кислота используется для улучшения оттока желчи, что может привести к уменьшению некоторых симптомов, таких как зуд или отложения холестерина (ксантом). Тем не менее, зуд, связанный с заболеванием, часто устойчив к терапии. Дополнительные лекарства, которые использовались для лечения зуда, включают антигистаминные препараты, рифампин, холестирамин и налтрексон. Рекомендуется также сохранять кожу увлажненной с помощью увлажняющих средств. Также для лиц с повышенным уровнем холестерина или ксантомами может быть показан холестирамин.
Некоторых пострадавших младенцев и детей с синдромом Алажилля, которые не реагируют на лекарственную и диетическую терапию, можно лечить хирургическим вмешательством. Хирургическая процедура используется для нарушения или отклонения рециркуляции желчных кислот между печенью и желудочно-кишечным трактом. Эта терапия показала, что у некоторых детей она может улучшить некоторые симптомы, такие как уменьшение зуда или образование ксантом.
В тяжелых случаях расстройства (т.е. в случаях, когда прогрессировал цирроз или печеночная недостаточность или в которых другие методы лечения были безуспешными), может потребоваться пересадка (трансплантация) печени.
Дополнительные осложнения, которые могут быть связаны с синдромом Алажилля, включая аномалии сердца, кровеносных сосудов и почек, лечат стандартным образом. В некоторых случаях их терапия может включать хирургическое вмешательство.
