Адренолейкодистрофия 

Что такое адренолейкодистрофия?

Адренолейкодистрофия (АЛД) — это редкое генетическое заболевание, поражающее белое вещество нервной системы и кору надпочечников.

Белое вещество состоит из нервных волокон, называемых аксонами, которые передают нервные импульсы от одной клетки к другой. Эти нервные волокна покрыты миелином, изолирующим слоем или оболочкой, которая защищает нервные волокна. Миелин состоит из белков и жиров и придает белому веществу белый цвет. Без миелина сигналы между нервными клетками не могут передаваться должным образом, что приводит к неврологическим симптомам.

Кора надпочечников — это внешний слой клеток надпочечников. Надпочечники расположены над почками и вырабатывают гормоны, которые жизненно важны для правильного здоровья и развития, включая кортизол и половые гормоны.

Многие с проблемами надпочечников испытывают серьезные неврологические проблемы в детстве или во взрослом возрасте с различными типами инвалидности. У некоторых пораженных людей также есть надпочечниковая недостаточность, что означает, что вырабатывается пониженное количество определенных гормонов, таких как адреналин и кортизол, что приводит к отклонениям артериального давления, частоты сердечных сокращений, полового развития и репродуктивной функции.

Адренолейкодистрофия (АЛД) — это Х-сцепленное рецессивное заболевание, которое вызвано вариациями (мутациями) в гене ABCD1. Поскольку это Х-сцепленное заболевание, у мужчин развиваются более серьезные осложнения, чем у женщин, в то время как у некоторых женщин симптомы не проявляются. X-сцепленную адренолейкодистрофию можно разделить на разные типы в зависимости от симптомов и возраста начала.

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы могут сильно различаться даже среди членов одной семьи. У некоторых людей возникают серьезные осложнения в младенчестве или детстве, у других симптомы развиваются во взрослом возрасте. У некоторых людей симптомы не развиваются до взрослого возраста. Прогрессирование расстройства также может варьироваться. Существуют разные формы адренолейкодистрофии.

— Детский церебральный АЛД.

У 35% пораженных мальчиков неврологические симптомы развиваются в возрасте от трех до десяти лет. Это почти никогда не происходит в возрасте примерно от двух с половиной до трех лет. Больные мальчики будут нормально развиваться, а затем начнут демонстрировать потерю (регресс) ранее приобретенных навыков. До потери навыков у затронутых мальчиков могут наблюдаться поведенческие проблемы, включая синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), а также неспособность к обучению. У мальчиков с адренолейкодистрофией обычно развиваются когнитивные нарушения, что означает, что у них могут быть нарушения психических процессов и им трудно получать информацию и знания. Это означает, что у больных детей может снизиться успеваемость в школе. Они испытывают трудности с пониманием речи, трудности при чтении или понимании написанных слов, трудности с пространственными восприятием, и показывают ухудшение навыков письма.

Позже у них разовьются дополнительные симптомы, в том числе:

• снижение четкости зрения (снижение остроты зрения);
• потеря слуха;
• затрудненная походка и, в конечном итоге, слабость и жесткость конечностей;
• судороги или эпилепсия.

В конце концов, пораженные дети теряют большую часть неврологических функций и становятся полностью инвалидами из-за слепоты, глухоты и неспособности двигаться по собственному желанию. Заболевание будет далее прогрессировать, приводя к вегетативному состоянию и смерти, как правило, в течение 2-3 лет с момента появления неврологических симптомов.

— Болезнь Аддисона.

У мужчин, пораженных болезнью Аддисона, также может быть надпочечниковая недостаточность. Надпочечники расположены над почками и вырабатывают два гормона, называемых кортизолом и альдостероном. Другие гормоны, вырабатываемые надпочечниками, помогают регулировать баланс жидкости и электролитов в организме. Когда надпочечники не могут вырабатывать эти гормоны, используется термин первичная надпочечниковая недостаточность. Симптомы могут включать:

• усталость;
• непреднамеренную потерю веса;
• тошноту;
• рвоту;
• желудочно-кишечные проблемы;
• слабость;
• утренние головные боли;
• низкое кровяное давление (гипотония)
• низкий уровень сахара в крови (гипогликемия).

Эти симптомы часто указывают на болезнь Аддисона. У многих больных может появиться загар на коже, включая зоны, не подвергнутые действию солнечных лучей (гиперпигментация кожи).

— Адреномиелонейропатия (АМН).

Адреномиелонейропатия — это специфическая форма адренолейкодистрофии, проявляющаяся у мужчин в возрасте от 20 до среднего возраста. В конечном итоге болезнь поражает почти всех мужчин, которые не болели ею в детском возрасте. Начальными симптомами обычно являются прогрессирующая скованность и слабость в ногах (спастический парапарез). У больных мужчин могут возникнуть проблемы с ходьбой или необычной ходьбой (ненормальная походка). Онемение и боль при полинейропатии также являются частыми симптомами. Полинейропатия— это общий термин для обозначения дегенерации периферических нервов, т.е. нервов за пределами головного и спинного мозга (т.е. центральной нервной системы).

У больных мужчин также бывает эректильная дисфункция и проблемы с контролем кишечника и мочевого пузыря из-за дисфункции сфинктера. Сфинктеры — это мышцы, которые контролируют сужение или расширение определенных проходов в теле. Сфинктеры мочевыводящих путей — это две мышцы, которые контролируют прохождение мочи из мочевого пузыря через крошечную трубку, по которой моча выводится из организма (уретра). Плохой контроль сфинктера мочевыводящих путей приводит к дисфункции мочевыводящих путей. Кроме того, у многих мужчин также развивается преждевременное облысение и истончение волос.

— Взрослая церебральная АЛД.

По крайней мере у 20 процентов всех пораженных мужчин наблюдается снижение когнитивных функций, подобное тому, которое наблюдается у мальчиков с детской церебральной формой АЛД. У пациентов развиваются прогрессирующие неврологические симптомы, подобные детской церебральной АЛД, и обычно они приводят к тяжелым неврологическим нарушениям и, в конечном итоге, к вегетативному состоянию или смерти.

— АЛД у женщин.

Женщины, являющиеся носительницами (см. Раздел «Причины» ниже) адренолейкодистрофии, часто развивают адреномиелоэнуропатию во взрослом возрасте, хотя симптомы часто менее серьезны по сравнению с мужчинами.

Приблизительно у 20% женщин-носительниц АЛД в возрасте до 40 лет развиваются симптомы. К 60 годам этот процент достигает примерно 90%. Надпочечниковая недостаточность и поражение головного мозга у женщин редки, но могут возникать.

Причины

Адренолейкодистрофия вызывается вариацией (мутацией) в гене ABCD1. Гены предоставляют инструкции по созданию белков, которые играют решающую роль во многих функциях организма. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может быть дефектным, неэффективным, отсутствовать или продуцироваться избыточно. В зависимости от функций конкретного белка это может повлиять на многие системы органов тела, включая мозг.

ABCD1 ген содержит инструкции по созданию белка, называемого Х-сцепленным белком адренолейкодистрофии или ALDP. Это белок-переносчик; он помогает транспортировать молекулы жира, называемые жирными кислотами с очень длинной цепью, в структуры, называемые пероксисомами. Пероксисомы — это небольшие мембраносвязанные структуры или мешочки в гелеобразной жидкости (цитоплазме) клеток, которые играют жизненно важную роль во многих биохимических процессах в организме. Затем очень длинноцепочечные жирные кислоты расщепляются (метаболизируются). Поскольку это дефицит ALDP, транспорт и, в конечном итоге, расщепление очень длинноцепочечных жирных кислот нарушаются, и, следовательно, эти жирные молекулы накапливаются в тканях тела. Две конкретные пораженные области — это миелин нервных клеток и кора надпочечников. Первоначально считалось, что эти жировые молекулы непосредственно токсичны для тканей мозга.

В коре надпочечников ненормальное накопление очень длинноцепочечных жирных кислот связано с гибелью клеток, продуцирующих гормоны, хотя точный механизм еще не известен. Также возможно, что повреждение коры надпочечников является результатом аномального ответа иммунной системы на накопление жира.

Х-сцепленные генетические нарушения вызваны аномальным геном на Х-хромосоме. У женщин две X-хромосомы, но одна из X-хромосом «выключена», и все гены на этой хромосоме инактивированы. Женщины, у которых есть ген заболевания, присутствующий на одной из их Х-хромосом, являются носителями этого заболевания. Женщины-носительницы обычно не проявляют симптомов заболевания, поскольку обычно «выключена» Х-хромосома с аномальным геном. У мужчины есть одна Х-хромосома, и если он унаследует Х-хромосому, содержащую ген болезни, у него разовьется болезнь. Мужчины с Х-сцепленными расстройствами передают ген болезни всем своим дочерям, которые будут носительницами, если другая Х-хромосома от их матери будет нормальной. Мужчина не может передать Х-сцепленный ген своим сыновьям, поскольку мужчины всегда передают свою Y-хромосому вместо своей Х-хромосомы потомству мужского пола. Женщины-носительницы Х-связанного расстройства имеют 25% риск при каждой беременности родить дочь-носительницу, как она сама, 25% вероятность родить дочь, не являющуюся носительницей, 25% вероятность родить сына, пораженного заболеванием, и 25% вероятность иметь здорового сына.

У некоторых женщин, известных как гетерозиготы, которые наследуют одну копию гена болезни АЛД, признаки болезни на X-хромосоме не всегда могут быть замаскированы нормальным геном на другой X-хромосоме. В результате у этих женщин могут проявляться симптомы, связанные с адренолейкодистрофией.

Затронутые группы населения

Распространенность АЛД составляет от 1 на 10 000 до 1 на 17 000 человек в общей популяции. Распространенность означает число людей среди населения в целом, которые имеют расстройство в любой момент времени. Редкие расстройства, такие как АЛД, часто не диагностируются или диагностируются неправильно, что затрудняет определение истинной частоты расстройства в общей популяции. Заболевание встречается во всем мире у всех этнических групп.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть аналогичны симптомам АЛД. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики. Конкретные дифференциальные диагнозы зависят от конкретной формы АЛД.

Детскую церебральную адренолейкодистрофию необходимо дифференцировать от других форм лейкодистрофии, таких как болезнь Краббе или метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Лайма, рассеянный склероз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и различные опухоли головного мозга. Адреномиелонейропатию необходимо дифференцировать от рассеянного склероза, наследственной спастической параплегии, бокового амиотрофического склероза и опухолей спинного мозга.

Диагностика адренолейкодистрофии

Диагноз АЛД основан на выявлении характерных симптомов, подробном анамнезе пациента и его семьи, тщательной клинической оценке и различных специализированных тестах.

Некоторым младенцам диагноз ставят при массовом обследовании новорождённых (неонатальный скрининг). Неонатальный скрининг — это особый вид скринингового теста, который проходят новорожденные, чтобы узнать, есть ли у них определенные заболевания. Этот скрининг в первую очередь проводится путем исследования засохших пятен крови. Поскольку обследование новорожденных — это скрининговый тест, положительный результат не означает, что у младенца определенно есть заболевание. Часто для подтверждения диагноза необходимо сделать повторный тест. Если результаты неонатального скрининга положительны, можно назначить генетический тест для выявления конкретного изменения (мутации) гена, вызывающего АЛД.

— Клиническое тестирование и обследование.

Первоначальный диагностический тест обычно представляет собой анализ крови для измерения уровней очень длинноцепочечных жирных кислот в плазме крови. Если эти уровни заметно высоки или если соотношение этих жировых молекул в крови не соответствует норме, врачи назначают генетическое тестирование для подтверждения диагноза. У некоторых женщин, являющихся носителями АЛД, в крови может быть нормальный уровень длинноцепочечных жирных кислот. Женщинам, у которых есть подозрение на заболевание, может потребоваться генетическое тестирование, чтобы окончательно исключить диагноз.

Молекулярно-генетическое тестирование может подтвердить диагноз. Молекулярно-генетическое тестирование может обнаруживать мутации в гене ABCD1, которые, как известно, вызывают адренолейкодистрофию, но доступно только в качестве диагностической услуги в специализированных лабораториях.

Врачи также проверят функцию надпочечников с помощью теста, называемого тестом на стимуляцию АКТГ. АКТГ означает адренокортикотропный гормон и вырабатывается гипофизом. Повышение концентрации АКТГ приводит к увеличению выработки гормонов надпочечников. В частности, должно быть повышение уровня кортизола в плазме крови.

Для оценки того, как АЛД повлиял на мозг, можно рекомендовать специальный метод визуализации, называемый магнитно-резонансной томографией (МРТ). МРТ использует магнитное поле и радиоволны для получения изображений поперечного сечения отдельных органов и тканей тела, включая мозг. Это позволяет врачам увидеть, был ли поврежден мозг, включая потерю миелина в белом веществе головного мозга.

Стандартные методы лечения

Лечение адренолейкодистрофии может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Педиатры, терапевты, врачи, специализирующиеся на диагностике и лечении заболеваний головного мозга и нервной системы (детские неврологи), взрослые неврологи, врачи, специализирующиеся на диагностике и лечении заболеваний мочевыделительной системы (урологи), врачи, специализирующиеся на диагностике и лечении расстройства эндокринной системы (эндокринологи), психиатры, физиотерапевты и другие медицинские работники могут нуждаться в систематическом и всестороннем планировании лечения.

Пациентам и их семьям рекомендуется генетическое консультирование. Психосоциальная поддержка также важна для всей семьи.

Бессимптомные больные мальчики должны находиться под пристальным наблюдением на предмет признаков церебрального заболевания. Эта группа, как правило, состоит из мальчиков, выявленных в ходе скрининга новорожденных, или мальчиков, которым был поставлен диагноз на ранней стадии из-за ранее затронутого члена семьи. Такое лечение, как трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, следует рассматривать только у мальчиков с аномальными изменениями МРТ, у которых еще нет неврологических симптомов.

Людям с надпочечниковой недостаточностью необходима заместительная терапия кортикостероидами. Лечение заболеваний спинного мозга, осложнений со стороны мочевыводящих путей, полинейропатии, как правило, осуществляется в соответствии с обычными или стандартными рекомендациями.

После первоначального диагноза у младенцев или детей может быть проведена оценка развития нервной системы, и затронутым мальчикам необходимо регулярно проходить повторные МРТ-исследования для наблюдения за заболеванием. Важно выявить изменения МРТ головного мозга как можно раньше, поскольку люди с ранними изменениями МРТ до появления неврологических симптомов имеют лучший результат при прохождении терапии. Периодические переоценки и корректировки услуг должны проводиться для всех детей и взрослых. Могут потребоваться дополнительные медицинские, социальные и / или профессиональные услуги, включая специализированные программы обучения.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) для лечения некоторых людей, особенно мальчиков или подростков с признаками поражения центральной нервной системы, которые находятся на ранней стадии заболевания и не имеют неврологических симптомов, в настоящее время является стандартом лечения и одним существующим эффективным методом, чтобы остановить прогрессирование неврологических симптомов в детстве.

Гемопоэтические стволовые клетки — это особые клетки, обнаруженные в костном мозге, которые растут или созревают в разные типы клеток. При алло-ТГСК люди получают гемопоэтические стволовые клетки здорового человека, называемого донором. Серия исследований, проведенных за последние два десятилетия, показала, что ТГСК останавливает прогрессирование неврологического заболевания при адренолейкодистрофии, хотя и не улучшает надпочечниковую недостаточность. ТГСК — это серьезная медицинская процедура, сопряженная со значительным риском. Поскольку аллогенная ТГСК эффективна только на ранних стадиях заболевания, уместно, чтобы скрининг новорожденных был распространен на все состояния и чтобы все мальчики с диагнозом АЛД проходили повторные МРТ-исследования головного мозга и регулярно наблюдались у невролога.

Прогноз адренолейкодистрофии

Долгосрочные перспективы (прогноз) для больных, пострадавших от Х-связанной адренолейкодистрофии зависит от конкретного типа заболевания, которым страдает каждый из них. Детская церебральная форма заболевания является прогрессивной. Мальчики с этой формой болезни часто умирают в течение нескольких лет после появления симптомов. Другие формы адренолейкодистрофии менее серьезны. Заболевание у этих людей может медленно прогрессировать или вообще не влиять на продолжительность жизни человека.