Что такое болезнь Верднига-Гоффмана?
Болезнь Верднига-Гоффмана — это спинальная мышечная атрофия 1 типа (СМА 1 типа). Спинальные мышечные атрофии характеризуются дегенерацией нервных клеток (моторных ядер) в самой нижней части мозга (нижний ствол мозга) и определенных моторных нейронов спинного мозга (клетки переднего рога), что приводит к мышечной слабости ствола и мышц конечностей вначале, с последующим возникновением затруднений при жевании, глотании и дыхании. Моторные нейроны — это нервные клетки, которые передают нервные импульсы от спинного или головного мозга (центральной нервной системы) к мышечной или железистой ткани.
Примерно 80 процентов больных со СМА имеют её тяжелую форму (т.е. болезнь Верднига-Гоффмана или СМА 1). Младенцы с болезнью Верднига-Гоффмана испытывают сильную слабость в возрасте до 6 месяцев, и самостоятельно не могут сидеть при размещении. Мышечная слабость, отсутствие двигательного развития и низкий мышечный тонус являются основными клиническими проявлениями СМА 1 типа. Младенцы с самым тяжелым прогнозом имеют проблемы с сосанием или глотанием. У некоторых наблюдается диафрагмальное (брюшное) дыхание в первые несколько месяцев жизни. Брюшное дыхание отмечается, когда живот выступает вперед во время вдоха. Обычно грудная клетка расширяется во время вдоха, поскольку межреберные мышцы (мышцы между ребрами) расширяются во время вдоха. Брюшное дыхание возникает, когда межреберные мышцы слабы, а мышца диафрагмы отвечает за вдох. Движение диафрагмы (мышцы между грудью и животом) расширяется, вызывая движение живота во время цикла вдоха. Часто наблюдается подергивание языка (фасцикуляции). Когнитивное развитие в норме. Большинство пораженных детей умирают в возрасте до 2 лет, но выживаемость может зависеть от степени дыхательной функции и респираторной поддержки.
Различные подтипы, СМА 0–4, зависят от возраста появления симптомов, а также от течения и прогрессирования заболевания. СМА представляет собой континуум или спектр заболевания с легким и тяжелым концом. Пациенты с СМА 0 очень слабы при рождении, нуждаются в немедленной искусственной вентиляции легких и никогда не могут дышать самостоятельно. Болезнь Верднига-Гоффмана, также известная как спинальная мышечная атрофия 1 типа (СМА 1) или острая спинальная мышечная атрофия, относится к людям, у которых симптомы проявляются в возрасте до 6 месяцев. Пациенты со СМА 2 проявляют симптомы в возрасте до 1 года, могут сидеть, но никогда не ходят. Пациенты со СМА 3 (болезнь Кугельберга-Веландера) проявляют симптомы после 1 года и могут ходить в течение определенного периода времени до потери двигательных способностей. У пациентов со СМА 4 типа симптомы не разовьются намного раньше 10 лет.
Все спинальные мышечные атрофии наследуются по аутосомно-рецессивному признаку. Молекулярно-генетическое тестирование показало, что все типы аутосомно-рецессивной СМА вызываются нарушениями или ошибками (мутациями) в гене SMN1 (от англ. Survival of motor neuron 1, что значит моторный нейрон выживания 1) на хромосоме 5.
Признаки и симптомы
Симптомы и прогрессирование СМА 1 типа или болезни Верднига-Гоффмана у разных людей различаются. Больные младенцы слабы до 6-месячного возраста. Ранние признаки включают общую мышечную слабость, снижение мышечного тонуса (гипотония), приводящее к «вялости», аномальной гибкости (гипермобильности) суставов, отсутствию сухожильных рефлексов, подергиванию (фасцикуляции) языка, лягушачьей позе c раздвинутыми (отведенными в сторону) бёдрами и согнутыми коленями, а также настороженный (тревожный) вид. Мышцы лица изначально не поражаются. Психическое развитие обычно в норме. Обычно ребенок не контролирует голову, не может перевернуться и не может сидеть или стоять. Кроме того, у детей со СМА могут возникнуть затруднения при сосании, глотании и дыхании; повышена восприимчивость к респираторным инфекциям, или другим осложнениям, которые могут привести к потенциально опасным для жизни аномалиям в первые месяцы или годы жизни.
У младенцев, у которых в течение нескольких месяцев до начала мышечной слабости, как представляется, наблюдается нормальное развитие, заболевание может иметь более медленно прогрессирующее течение. Несоразмерно поражены мышцы нижних конечностей. По мере прогрессирования заболевания снижение мышечного тонуса и слабость могут постепенно распространяться и влиять на почти все произвольные мышцы, за исключением определенных мышц, контролирующих движения глаз.
Скорость прогрессирования болезни Верднига-Гоффмана варьируется. В течение нескольких месяцев могут развиться затруднения дыхания (одышка) и запоры. Младенец может быть не в состоянии глотать. Может возникнуть дыхательная недостаточность или попадание пищи в легкие (аспирация) может вызвать удушье. Большинство пораженных детей умирают в возрасте до 2 лет, но выживание может зависеть от степени дыхательной функции.
Причины
Все формы спинальной мышечной атрофии вызваны мутациями гена SMN1 (от англ. Survival of motor neuron 1, что значит моторный нейрон выживания 1) в хромосомном локусе 5q11-q13. Второй ген, известный как ген SMN2 (моторный нейрон выживания 2), играет роль в развитии СМА. Ген SMN2 находится рядом с геном SMN1 на хромосоме 5. Хотя СМА вызывают мутации гена SMN1, были получены доказательства того, что SMN2 влияет на тяжесть заболевания; люди с большим количеством копий гена SMN2, как правило, имеют более мягкую форму спинальной мышечной атрофии.
Хромосомы, присутствующие в ядре клеток человека, несут его генетическую информацию. Клетки человеческого тела обычно имеют 46 хромосом. Пары человеческих хромосом пронумерованы от 1 до 22, а половые хромосомы обозначены X и Y. У мужчин одна X и одна Y хромосома, а у женщин две X хромосомы. Каждая хромосома имеет короткое плечо, обозначенное буквой «p», и длинное плечо, обозначенное буквой «q». Хромосомы далее подразделяются на множество пронумерованных полос. Например, «хромосомный локус 5q11-q13» относится к полосам 11-13 на длинном плече хромосомы 5. Пронумерованные полосы указывают расположение тысяч генов, присутствующих на каждой хромосоме.
Генетические заболевания определяются комбинацией генов определенного признака, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери. Все СМА наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем заболевания, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%.
Родители нескольких человек с болезнью Верднига-Гоффмана были близкими родственниками. Все люди несут 4-5 аномальных генов. Родители с кровным родством имеют больше шансов, чем неродственные родители, иметь один и тот же аномальный ген, что увеличивает риск рождения детей с рецессивным генетическим заболеванием.
Конкретная первопричина болезни Верднига-Гоффмана неизвестна. При СМА гены SMN1 и SMN2 продуцируют (кодируют) белок, который необходим для правильного функционирования моторных нейронов. Мутация SMN1 заставляет ген производить дефектный белок, который не может выполнять свою функцию. Считается, что ген SMN2 продуцирует частично эффективный белок, необходимый двигательным нейронам для функционирования. Вот почему люди с большим количеством копий SMN2 имеют более легкую форму СМА.
Дополнительные гены могут влиять на развитие СМА. Делеция гена NAIP (белка, ингибирующего апоптоз нейронов), который близок к гену SMN, также может быть связана с СМА. У большего числа пациентов с болезнью Верднига-Гоффмана (СМА 1 типа), есть делеции NAIP. Некоторые исследователи предполагают, что потеря гена NAIP и/или различные мутации гена SMN могут играть роль в влиянии на тяжесть заболевания. Некоторые исследователи также указывают, что другие генетические факторы могут способствовать изменчивому клиническому проявлению расстройства.
Затронутые группы населения
Болезнь Верднига-Гоффмана — редкое заболевание, которое поражает в равной степени мужчин и женщин. По оценкам, распространенность всех типов мышечной атрофии позвоночника составляет 4-7,8 на 100 000 живорождений. Примерно 80% пациентов со СМА имеют форму Верднига-Гоффмана.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих заболеваний могут быть аналогичны симптомам болезни Верднига-Гоффмана. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:
- Синдром Прадера-Вилли — редкое генетическое заболевание, характеризующееся пониженным мышечным тонусом (гипотония), затруднениями с кормлением и неспособностью расти и набирать вес (неспособность развиваться) в младенчестве; невысоким ростом; аномалиями половых органов; умственной отсталостью. Кроме того, примерно в возрасте от 6 месяцев до 6 лет у больных может развиться избыточная масса тела (ожирение), особенно в нижних частях тела (например, в нижней части живота, бедрах, ягодицах). Прогрессирующее ожирение возникает в результате недостаточной физической активности и чрезмерного потребления пищи, что может быть связано с отсутствием чувства удовлетворения (сытости) после завершения приема пищи, одержимостью едой, необычными пищевыми ритуалами и привычками в еде, вызывающими переедание. Больные с синдромом Прадера-Вилли также могут иметь характерный внешний вид лица из-за определенных особенностей, включая миндалевидные глаза, тонкую верхнюю губу и полные щеки. Диагноз устанавливают на основании хромосомного анализа.
- Болезнь Помпе — наследственное нарушение обмена веществ, вызванное полным или частичным дефицитом фермента кислой альфа-глюкозидазы. Этот дефицит фермента вызывает накопление избыточного количества гликогена в лизосомах многих типов клеток, но преимущественно в мышечных клетках, включая клетки сердечной мышцы. Болезнь Помпе — единый континуум болезни с переменной скоростью прогрессирования. Инфантильная форма характеризуется сильной мышечной слабостью и аномально сниженным мышечным тонусом (гипотония) и обычно проявляется в течение первых нескольких месяцев жизни. Дополнительные аномалии могут включать увеличение сердца (кардиомегалия), печени (гепатомегалия) и/или языка (макроглоссия). Прогрессирующая сердечная недостаточность обычно вызывает опасные для жизни осложнения в возрасте от 12 до 18 месяцев. Детская форма обычно начинается в младенчестве или раннем детстве. Степень поражения органов может варьироваться у разных людей; однако слабость скелетных мышц обычно присутствует при минимальном поражении сердца. Лечение болезни Помпе доступно.
- Врожденная мышечная дистрофия (ВМД) — общий термин для группы генетических мышечных заболеваний, которые возникают при рождении (врожденные) или в раннем младенчестве и имеют аналогичные признаки при микроскопическом исследовании мышечной ткани. Врожденная мышечная дистрофия обычно характеризуются пониженным мышечным тонусом (гипотония); прогрессирующей слабостью и дегенерацией (атрофией) мышц; аномально фиксированными суставами, которые возникают при утолщении и укорочении ткани, например, мышечных волокон, вызывая деформации и ограничивая движение пораженной области (контрактуры); и задержки в достижении основных двигательных навыков, таких как сидение или стояние без посторонней помощи. Некоторые формы ВМД могут быть связаны со структурными дефектами головного мозга и, возможно, с умственной отсталостью. Серьезность, конкретные симптомы и прогрессирование этих расстройств сильно различаются. Почти все известные формы ВМД наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
- Врожденные миопатии — группа нарушений мышц (миопатий), которые присутствуют при рождении (врожденные). Эти расстройства характеризуются мышечной слабостью, потерей мышечного тонуса (гипотония), снижением рефлексов и задержкой в достижении двигательных вех (например, ходьбы). При некоторых заболеваниях мышечная слабость прогрессирует и может привести к опасным для жизни осложнениям. Эта группа расстройств включает в себя заболевание центрального ядра, немалиновую миопатию центрального стержня, миопатию с гиалиновыми тельцами, центрально-ядерную миопатию, врожденную структурную миопатию с диспропорцией типов мышечных волокон. Врожденные миопатии обычно проявляются в новорожденном (неонатальном) периоде, но могут проявляться значительно позже, даже во взрослой жизни. В большинстве случаев наследование этих нарушений является либо аутосомно-рецессивным, либо аутосомно-доминантным. Диагноз устанавливается путем микроскопического исследования мышечной ткани.
Дополнительные нарушения включаются в дифференциальную диагностику мышечной атрофии позвоночника, включая множественный врожденный артрогрипоз, адренолейкодистрофию и врожденную миастению Гравис.
Диагностика
Заподозрить диагноз СМА можно на основании подробного анамнеза пациента, тщательного клинического обследования и выявления характерных признаков. Диагноз может быть подтвержден с помощью молекулярно-генетического тестирования, которое может определить, присутствует ли мутация в гене SMN. СМА вызывается частичной или полной потерей гена SMN, и у около 95 процентов затронутых пациентов обнаруживаются делеции обеих копий определенной части (экзон 7 или экзон 8) гена. Примерно у 5 процентов пострадавших будет обнаружена делеция экзона 7 в одной копии гена SMN и другая мутация в другой копии гена SMN.
До того, как стало доступно молекулярное тестирование, для диагностики использовались электронейромиография (нейрофизиологическое исследование мышц) и микроскопическое исследование образцов пораженной мышечной ткани (биопсия).
Тестирование носителя SMA гена — это молекулярно-генетические исследования, или ДНК- диагностика, при котором определяется количество копий гена SMN, в котором присутствуют экзоны 7 и 8.
Стандартные методы лечения
Лекарства, которое могло бы вылечить болезнь Верднига-Гоффмана нет. Лечение направлено на определенные симптомы, которые присутствуют у каждого больного. Для лечения может потребоваться команда специалистов.
Нусинерсен является антисмысловым олигонуклеотидом, направленным на выживание моторных нейронов-2 (SMN2), и одобрен FDA для лечения СМА у взрослых и детей. Его вводят интратекально. Он увеличивает включение экзона 7 в рибонуклеиновую кислоту-мессенджер SMN2 (мРНК) и способствует производству полноразмерного белка SMN.
— Поддерживающее лечение.
Лекарства, которые часто используются для улучшения симптомов, включают фенилбутират, вальпроевую кислоту, альбутерол и гидроксимочевину. К сожалению, клинические испытания не показали каких-либо определенных доказательств того, что эти лекарства предотвращают прогрессирование заболевания. Лечение направлено на контроль симптомов. Симптоматическое лечение направлено на поддержку при кормлении, дыхании и двигательной слабости.
Проблемы с кормлением.
Дети часто испытывают трудности с кормлением, у них может быть недостаточность питания или аспирационная пневмония, вызванная затруднением глотания. Трубки для чрескожной эндоскопической гастростомии (ПЭГ) могут помочь с питанием.
Проблемы с дыханием.
Детям может потребоваться неинвазивная поддержка аппарата искусственной вентиляции легких на начальном этапе, поскольку болезнь поражает дыхательные мышцы. По мере ухудшения симптомов им может потребоваться трахеостомия и искусственная вентиляция легких.
Двигательная слабость.
Физиотерапия и трудотерапия могут помочь в растяжении, укреплении мышц и минимизации контрактур. Могут быть полезны хирургические процедуры и подтяжки, помогающие при сколиозе.
Прогноз
Прогноз болезни Верднига-Гоффмана очень плохой. Заболевание проявляется в возрасте до 6 месяцев и представляет собой прогрессирующее мышечное заболевание, которое часто приводит к ранней смерти. Большинство пациентов умирают преждевременно либо в младенчестве, либо в раннем детстве, часто к 2 годам жизни. Это наиболее частая генетическая причина детской смертности.
Осложнения
- Ортопедические осложнения часто возникают из-за гипотонии, мышечной слабости и истощения. Часто наблюдаются сколиоз, контрактуры суставов, анкилоз. Физическая и эрготерапия, ортопедическая хирургия и подтяжки могут помочь справиться с этими симптомами.
- Аспирационная пневмония может развиться на фоне бульбарного паралича.
- Недоедание — частое осложнение, вторичное по отношению к затрудненному глотанию.
