Болезнь Гиппеля-Линдау

Что такое болезнь Гиппеля-Линдау?

Болезнь Гиппеля-Линдау (или синдром фон Гиппеля-Линдау, англ. Von Hippel–Lindau disease — VHL) — это аутосомно-доминантное генетическое заболевание, возникающее в результате делеции или мутации в гене VHL. Синдром Гиппеля-Линдау поражает 1 из 36 000 человек (200 000 случаев во всем мире), и 20% пациентов являются первыми в семье (т.е новая мутация). Средний возраст начала заболевания составляет 26 лет, и 97% людей с мутацией гена VHL имеют симптомы к 65 годам. Болезнь Гиппеля-Линдау поражает мужчин и женщин и все этнические группы в равной степени и встречается во всех частях мира. У пациентов с заболеванием могут возникать опухоли и/или кисты в десяти частях тела, включая мозг, позвоночник, глаза, почки, поджелудочную железу, надпочечники, внутреннее ухо, репродуктивные пути, печень и легкие с последующими симптомами/осложнениями:

• Гемангиобластома головного мозга/позвоночника: головные боли, атаксия, нистагм, боль в спине, онемение, икота;
• Гемангиобластома сетчатки: плавающие помутнения — «мушки» в глазах, отслоение сетчатки;
• Опухоли эндолимфатического мешка: потеря слуха, тиннитус (звон/шум в ушах), головокружение;
• Кисты/опухоли/рак поджелудочной железы: панкреатит (из-за закупорки желчных протоков), диабет (из-за блокировки доставки инсулина), раздражительность пищеварения, мальабсорбция кишечника, желтуха;
• Феохромоцитома, параганглиома: высокое кровяное давление (артериальная гипертензия), панические атаки (или послеоперационная надпочечниковая недостаточность);
• Кисты почек, почечно-клеточная карцинома: боль в пояснице, гематурия, утомляемость;
• Цистаденома (у мужчин и женщин): боль, разрыв, кровотечения, перекрут (возможен рак яичников)

Большинство этих опухолей доброкачественные, но это не означает, что они безобидные. На самом деле доброкачественные опухоли синдрома Гиппеля-Линдау все еще могут быть очень серьезными. По мере увеличения размера эти опухоли и связанные с ними кисты могут оказывать повышенное давление на структуру вокруг них. Это давление может вызвать симптомы, включая сильную боль или еще более серьезные осложнения.

Болезнь Гиппеля-Линдау отличается у каждого пациента, даже в пределах одной семьи. Поскольку невозможно точно предсказать, как и когда заболевание проявится у каждого человека, очень важно регулярно проверять возможные проявления расстройства на протяжении всей жизни человека.

В настоящее время не существует лекарственного (фармакологического) лечения; хирургическое удаление — основной метод лечения. Подход с сохранением органов — лучший подход для уменьшения непоправимого ущерба при минимальном удалении органов. При тщательном мониторинге, раннем обнаружении и соответствующем лечении наиболее вредные последствия мутации VHL гена могут быть значительно уменьшены, а у некоторых людей полностью предотвращены.

Поскольку заболевание может вызывать злокачественные опухоли, оно считается одним из группы факторов риска семейного рака, которые передаются генетически. Цель состоит в том, чтобы найти опухоль на ранней стадии, следить за признаками роста опухоли и удалить или вылечить опухоль до того, как она проникнет в другие ткани. Доброкачественные опухоли также могут нуждаться в лечении или удалении, если их рост вызывает симптомы.

Признаки и симптомы

Болезнь Гиппеля-Линдау не имеет ни одного первичного симптома. Частично это связано с тем, что он возникает не только в одном органе тела. Синдром также не всегда возникает в определенной возрастной группе. Это наследственное заболевание, но его проявления могут сильно отличаться у разных людей, несмотря на одну и ту же генетическую мутацию. Кроме того, внешний вид и тяжесть поражений у разных людей настолько различаются, что многие члены одной семьи могут иметь только некоторые относительно безобидные проблемы, в то время как другие могут иметь серьезные осложнения.

Возраст начала варьируется от семьи к семье и от человека к человеку. Феохромоцитома (рак надпочечников) очень распространена в некоторых семьях, тогда как светлоклеточный почечно-клеточный рак ([опухоль почек]) более распространен в других семьях.

Наиболее частый симптом синдрома Гиппеля-Линдау — гемангиобластомы. Это доброкачественные опухоли головного, спинного мозга и сетчатки. Гемангиобластомы доброкачественные. В головном или спинном мозге гемангиобластома в некоторых случаях может находиться внутри кисты или мешка, заполненного жидкостью. Гемангиобластомы или окружающие кисты могут давить на нерв или ткань мозга и вызывать такие симптомы, как:

• головные боли;
• проблемы с равновесием при ходьбе;
• слабость рук и ног.

Кровоизлияние в глаза или утечка жидкости из гемангиобластом может мешать зрению. Раннее обнаружение, тщательное наблюдение за глазами и своевременное лечение очень важны для поддержания здорового зрения.

Ранними признаками опухолей надпочечников могут быть высокое кровяное давление, панические атаки или сильное потоотделение. Ранние признаки кист и опухолей поджелудочной железы могут включать жалобы на пищеварение, такие как вздутие живота или нарушение функции кишечника и мочевого пузыря. Некоторые из этих опухолей доброкачественные, а другие могут стать злокачественными.

Опухоли и кисты почек (светлоклеточная почечно-клеточная карцинома) могут приводить к снижению функции почек, но обычно на ранних стадиях симптомы отсутствуют. Если опухоль почек не будет удалена, то метастазы начнут распространятся, когда они достигнут примерно 3 см в диаметре.

Болезнь Гиппеля-Линдау может также вызвать доброкачественную опухоль во внутреннем ухе, называемую опухолью эндолимфатического мешка. Если эту опухоль не удалить, она может привести к потере слуха в пораженном ухе, а также к нарушению равновесия. Менее распространенные проявления синдрома включают доброкачественные опухоли половых путей как у мужчин, так и у женщин. Однако эти опухоли могут привести к проблемам с оплодотворением или беременностью.

Опухоли в печени и легких считаются безобидными.

Причины

Болезнь Гиппеля-Линдау — это аутосомно-доминантное заболевание, возникающее в результате делеции или мутации гена VHL, расположенного на коротком плече хромосомы 3. Каждый ребенок человека с синдромом подвергается 50% риску унаследовать измененную копию гена VHL.

Нормальный ген VHL действует как ген-супрессор опухолей с функцией предотвращения образования опухолей. Ген действует как ключевой регулятор передачи сигналов клеточной гипоксии через свой продукт, белок VHL (pVHL). pVHL через комплекс HIF (фактор, индуцируемый гипоксией) косвенно отвечает за повышенные уровни факторов роста, включая фактор эндотелия сосудов, фактор роста, полученный из тромбоцитов, и трансформирующий фактор роста альфа.

В случае нефункционирующего гена, например, при болезни Гиппеля-Линдау, регуляция комплекса HIF не происходит. В результате повышается уровень различных факторов роста, что способствует усилению роста кровеносных сосудов (ангиогенезу) и образованию опухолей. Это тот же процесс, что и при других более распространенных формах рака, таких как рак почки, груди, поджелудочной железы, надпочечников.

Исследователи считают, что вмешательство в активность фактора роста и/или HIF окажется эффективным лечением синдрома Гиппеля-Линдау и других форм рака.

Затронутые группы населения

Болезнь является наследственным генетическим заболеванием, однако 20% всех пациентов являются первыми в семье. Заболеваемость составляет 1 из 36 000 рождений, поражая в равной степени мужчин и женщин, а также все этнические группы, и происходит во всех частях мира.

Связанные расстройства

Болезнь Гиппеля-Линдау — сложное заболевание, которое вызывает рост опухолей в 10 различных частях тела: почках, надпочечниках, поджелудочной железе, головном мозге, позвоночнике, сетчатке, внутреннем ухе, репродуктивном тракте, печени и легких. Из-за поражения многих органов симптомы и проявления синдрома совпадают с широким спектром заболеваний. К ним относятся следующие:

• Почки: спорадический рак почки, синдром Бёрта-Хога-Дьюба, наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточная карцинома, комплекс туберозного склероза, избыток сукцинатдегидрогеназы.
• Надпочечник или феохромоцитома: избыток сукцинатдегидрогеназы, множественная эндокринная неоплазия 2 типа, типы A и B (МЭН2A и МЭН2B).
• Внутреннее ухо: болезнь Меньера.
• Поджелудочная железа: рак поджелудочной железы.
• Сетчатка: гемангиобластомы сетчатки уникальны для болезни Гиппеля-Линдау. Наличие гемангиобластомы сетчатки приводит к клиническому диагнозу заболевания.
• Мозг или позвоночник: гемангиобластомы в головном или спинном мозге отличаются от других форм опухолей головного или спинного мозга, и поэтому их диагноз считается критерием для генетического анализп мутации гена VHL. Обратите внимание, что исследования других типов опухолей головного мозга не имеют отношения к гемангиобластомам болезни Гиппеля-Линдау.

Диагностика

Любой, у кого есть родитель с синдромом Гиппеля-Линдау, и большинство людей, у которых есть брат или сестра с болезнью, имеют 50%-ную вероятность заболевания. Любой человек, у которого есть тетя, дядя, двоюродный брат или дедушка или бабушка с заболеванием, также может подвергаться риску. Единственный способ точно определить, что у кого-то нет мутации гена VHL — это ДНК тест. Клинический диагноз также может быть поставлен, когда у человека обнаруживается опухоль, специфичная для заболевания.

После того, как диагноз болезни Гиппеля-Линдау поставлен, важно начать контрольное обследование как можно раньше, до появления каких-либо симптомов. Большинство опухолей/кист гораздо легче лечить, когда они маленькие. Ряд возможных осложнений болезни Гиппеля-Линдау не проявляются симптомами, пока проблема не разовьется до критического уровня. Лечение может только остановить появившиеся симптомы; не всегда возможно отменить изменения и вернуться к нормальному состоянию.

Стандартные методы лечения

Универсальной рекомендации по лечению не существует. Варианты лечения могут быть определены только путем тщательной оценки общей ситуации отдельного пациента — симптомов, результатов тестов, визуализационных исследований и общего физического состояния. В качестве общих рекомендаций по возможному способу лечения предлагаются следующие.

—​ Гемангиобластомы головного и спинного мозга.

Симптомы, связанные с гемангиобластомами головного и спинного мозга, зависят от расположения, размера опухоли и наличия связанного с ней отека или кисты. Симптоматические поражения растут быстрее, чем бессимптомные. Кисты часто вызывают больше симптомов, чем сама опухоль. Как только поражение будет удалено, киста разрушится. Если какая-либо часть опухоли останется на месте, киста снова заполнится. Небольшие гемангиобластомы, которые не имеют симптомов и не связаны с кистой, иногда лечат стереотаксической радиохирургией, но это больше профилактика, чем лечение, и отдаленные результаты, кажется, показывают лишь незначительную пользу. Кроме того, в период восстановления симптомы могут не уменьшиться.

— Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

Для дифференциации серозных цистаденом от нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (НЭО поджелудочной железы) необходим тщательный анализ. Кисты и цистаденомы обычно не требуют лечения. НЭО поджелудочной железы следует оценивать по размеру, поведению и конкретной генетической мутации.

— Почечно-клеточная карцинома.

Опухоли почек болезни Гиппеля-Линдау часто обнаруживаются, когда они очень маленькие по размеру и находятся на очень ранних стадиях развития. Стратегия обеспечения того, чтобы у человека была достаточно функционирующая почка на протяжении всей его жизни, начинается с тщательного наблюдения и выбора операции только тогда, когда размер опухоли или высокая скорость роста предполагают, что опухоль может получить метастатический потенциал (примерно на 3 см). При этом широко используется методика орган-сохраняющей хирургии. Радиочастотная абляция (РЧА) или криохирургия (криотерапия) могут быть рассмотрены, особенно для небольших опухолей на ранних стадиях. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы не повредить соседние структуры и ограничить образование рубцов, которые могут осложнить последующие операции.

— Гемангиобластомы сетчатки.

Небольшие периферические поражения можно успешно лечить с минимальной потерей зрения или без нее с помощью лазера. Большие поражения часто требуют криотерапии. Если гемангиобластома находится на диске зрительного нерва, существует несколько вариантов лечения, которые позволят успешно сохранить зрение.

— Феохромоцитомы.

Хирургическое удаление проводится после адекватной блокады медикаментами, предпочтительна лапароскопическая частичная адреналэктомия. Жизненно важные показатели тщательно контролируются в течение как минимум недели после операции, пока организм приспосабливается к своей «новой норме». Особая осторожность требуется во время хирургических вмешательств любого типа, а также во время беременности и родов. Даже феохромоцитомы, которые не выглядят активными или не вызывают симптомов, следует рассматривать для удаления, в идеале до беременности или неэкстренного хирургического вмешательства.

— Опухоли эндолимфатического мешка.

Пациентам, у которых опухоль или кровоизлияние видно на МРТ, но которые все еще слышат, требуется хирургическое вмешательство, чтобы предотвратить ухудшение их состояния. Глухие пациенты с данными визуализации опухоли должны подвергнуться хирургическому вмешательству, если присутствуют другие неврологические симптомы, чтобы предотвратить ухудшение баланса. Не все опухоли эндолимфатического мешка видны при визуализации; некоторые обнаруживаются только во время операции.

Прогноз

Прогноз болезни Гиппеля-Линдау зависит от возникновения множественных опухолей. Почечно-клеточная карцинома является основной причиной смерти, за ним следуют гемангиобластомы центральной нервной системы. Средняя продолжительность жизни ранее оценивалась в 50 лет; однако регулярное наблюдение, раннее выявление и лечение опухолей в настоящее время снизили заболеваемость и смертность.