Синдром Вильямса

Что такое синдром Вильямса?

Синдром Вильямса (Уильямса), также известный как синдром Вильямса-Бёрена, синдром «лица эльфа» представляет собой редкое генетическое заболевание, характеризующееся задержкой роста до и после рождения (задержка внутриутробного и послеродового роста), низким ростом, различной степенью умственной отсталости и характерными чертами лица, которые, как правило, становятся более выраженными с возрастом. Такие характерные черты лица могут включать круглое лицо, полные щеки, толстые губы, большой рот, который обычно держится открытым, и широкую переносицу с расширенными вперед ноздрями. У больных также могут быть необычно короткие складки век (глазные щели), широкие брови, небольшая нижняя челюсть и выступающие уши. Также могут возникать аномалии зубов, включая аномально маленькие, недоразвитые зубы (гиподонтия) с маленькими тонкими корнями.

Синдром Вильямса также может быть связан с заболеваниями сердца, аномально повышенным уровнем кальция в крови в раннем детстве (инфантильная гиперкальциемия), нарушениями опорно-двигательного аппарата и другими дефектами. Расстройства сердца могут включать нарушение нормального кровотока из нижней правой камеры (желудочка) сердца в легкие (стеноз легочной артерии) или аномальное сужение над клапаном в сердце между левым желудочком и главной артерией тела (стеноз надключичной аорты). Патологии опорно-двигательного аппарата, связанные с синдромом Вильямса, могут включать воронкообразную деформацию скелета грудной клетки (впалая грудь или «грудь сапожника»), аномальное изгибание позвоночника из стороны в сторону или спереди в назад (сколиоз или кифоз), или неловкую походку. Кроме того, у большинства пораженных людей наблюдается легкая или умеренная умственная отсталость; слабые зрительно-моторные интеграционные навыки; дружелюбная, общительная, разговорчивая манера речи; короткая продолжительность концентрации внимания; и легкая отвлекаемость.

У большинства больных с синдромом Вильямса заболевание возникает спонтанно по неизвестным причинам (спорадически). Однако сообщалось и о семейных случаях. Полагают, что спорадические и семейные случаи возникают в результате делеции генетического материала из соседних генов (смежных генов) в определенной области хромосомы 7 (7q11.23).

Признаки и симптомы

Синдром Вильямса характеризуется широким спектром симптомов и физических особенностей, которые сильно различаются по диапазону и тяжести даже среди членов одной семьи. У людей с синдромом Вильямса не будут проявляться все перечисленные ниже симптомы. У некоторых больных нет сердечных аномалий; у других может не быть повышенного уровня кальция в организме (гиперкальциемия). Кроме того, выраженность этих симптомов часто сильно варьируется от случая к случаю.

Некоторые дети с синдромом Вильямса могут иметь низкий вес при рождении, плохо питаться и не набирать вес и не расти с ожидаемой скоростью (неспособность развиваться). Такие симптомы, как тошнота, рвота, диарея и запор, часто встречаются в младенчестве. У некоторых пораженных младенцев может быть повышенный уровень кальция в крови (гиперкальциемия), что приводит к потере аппетита, раздражительности, спутанности сознания, слабости, легкой утомляемости и/или болям в животе и мышцах. Уровень кальция обычно возвращается к норме примерно в возрасте 12 месяцев. Однако в некоторых случаях гиперкальциемия может длиться до зрелого возраста. Линейный рост может задерживаться в течение первых четырех лет жизни. Однако скачки роста обычно происходят в возрасте от 5 до 10 лет. Большинство больных с синдромом Вильямса в зрелом возрасте ниже среднего роста.

Новорожденные с синдромом Вильямса имеют характерные «эльфийские» черты лица, включая:

• необычно маленькую голову (микроцефалия);
• полные щеки;
• необычно широкий лоб;
• отечность вокруг глаз и губ;
• вдавленную переносицу;
• широкий нос и/или необычно широкие брови;
• отечность вокруг глаз и губ;
• широкий и выраженный открытый рот (см. фото выше).

Дополнительные особенности могут включать вертикальную кожную складку на внутренних углах глаз (эпикантальные складки), небольшой заостренный подбородок, выступающие уши и/или необычно длинную вертикальную бороздку в центре верхней губы (желобок). У некоторых младенцев с синдромом Вильямса могут наблюдаться зубные аномалии, включая деформацию зубов (например, гипоплазию эмали), маленькие зубы (микродонтия), а также верхние и нижние зубы, которые не встречаются должным образом (неправильный прикус).

Звездообразный (звездчатый) узор на радужной оболочке глаза может быть очевиден примерно у 50 процентов детей с этим заболеванием. Это наиболее выражено у младенцев с голубыми или зелеными глазами. Этот узор может быть труднее увидеть у детей с темными глазами, или он может отсутствовать. У заболевших младенцев также может наблюдаться отклонение глаз внутрь (эзотропия) и дальнозоркость (гиперметропия).

Дети с синдромом Вильямса чрезвычайно чувствительны к звуку и могут слишком остро реагировать на необычно громкие или высокие звуки (гиперакузия). Часто присутствуют хронические инфекции среднего уха (средний отит).

Развитие моторики (например, сидение и ходьба) и/или грубая и мелкая моторика (например, поднятие предмета) может быть задержано. Развитие вторичных половых признаков (например, волос на лобке и подмышках) может происходить преждевременно (преждевременное половое созревание) у детей с этим заболеванием. У женщин с синдромом Вильямса развитие груди и менструация могут наступить раньше, чем ожидалось. У людей с этим расстройством также может быть необычно хриплый голос.

Врожденные пороки сердца (ВПС) встречаются примерно у 75 процентов детей с синдромом Вильямса. Наиболее частым дефектом является надклапанный стеноз аорты, состояние, характеризующееся сужением аорты над аортальным клапаном. Аорта — главная артерия сосудистой системы. Кровь проходит из левого желудочка сердца через аортальный клапан в аорту. При надклапанном стенозе аорты область над аортальным клапаном становится необычно узкой. Симптомы могут включать:

• головокружение;
• усталость;
• боль в груди;
• необычные тоны сердца (шумы в сердце)
• временную потерю сознания (обморок).

Степень сужения аорты может варьироваться у разных людей.

Дополнительные врожденные пороки сердца, связанные с синдромом Вильямса, могут включать стеноз легочной артерии и/или дефекты перегородки. Аномально высокое кровяное давление (артериальная гипертензия) также часто встречается у взрослых с этим заболеванием.

Дети с синдромом Уильямса обычно дружелюбны, общительны и/или разговорчивы. Некоторые дети с этим расстройством правильно используют слова и имеют необычно богатый словарный запас. Возможна умственная отсталость от легкой до умеренной. Однако некоторые дети обладают средним интеллектом с серьезными нарушениями обучаемости. Также распространены гиперактивность и синдром дефицита внимания, хотя у большинства больных хорошая долговременная память. У некоторых пострадавших могут быть проблемы со зрением; они могут видеть изображение по частям, а не целиком.

У детей старшего возраста и взрослых с синдромом Вильямса могут развиваться прогрессирующие проблемы с суставами, ограничивающие диапазон их движений. Также могут присутствовать скелетные аномалии, такие как искривление позвоночника назад (лордоз), спереди назад (кифоз) и из стороны в сторону (сколиоз). У некоторых больных может быть воронкообразная деформация скелета грудной клетки (впалая грудь) и отклонение большого пальца стопы кнаружи (вальгусная деформация первого пальца стопы). Скелетные и суставные аномалии могут привести к неправильной походке (неловкой походке). Скелетные аномалии могут усугубляться с возрастом.

У некоторых больных с синдромом Вильямса могут возникать дополнительные аномалии, включая почечные аномалии, хронические инфекции мочевыводящих путей, недоразвитую (гипопластическую) щитовидную железу, а также пупочные или паховые грыжи.

Причины

Большинство случаев синдрома Вильямса возникают спонтанно (спорадически) по неизвестным причинам. Однако также сообщалось о некоторых семейных случаях заболевания. Текущие исследования показывают, что спорадический и семейный синдром Вильямса возникает в результате делеций генетического материала из соседних генов (смежных генов), расположенных на длинном плече (q) хромосомы 7 (7q11.23). Эта хромосомная область была обозначена как «хромосомная область 1 синдрома Вильямса-Бёрена» (WBSCR1).

Хромосомы, присутствующие в ядре клеток человека, несут генетическую информацию для каждого человека. Пары человеческих хромосом пронумерованы от 1 до 22, а дополнительная 23-я пара половых хромосом включает одну Х-хромосому и одну Y-хромосому у мужчин и две Х-хромосомы у женщин. У каждой хромосомы есть короткое плечо, обозначенное буквой «p», и длинное плечо, обозначенное буквой «q». Хромосомы далее подразделяются на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома 11p13» относится к полосе 13 на коротком плече хромосомы 11. Пронумерованные полосы указывают расположение тысяч генов, присутствующих на каждой хромосоме.

По мнению исследователей, 28 генов в хромосомной области 7q11.23 могут играть причинную роль в синдроме Вильямса, включая те, которые известны как ген ELN (эластин), ген LIMK1 (или LIM-киназа-1) и ген RFC2 (фактор репликации С субъединица 2). Считается, что ген LIMK1 связан со зрительно-пространственными проблемами, связанными с синдромом Вильямса.

В семейных случаях синдром Вильямса наследуется по аутосомно-доминантному признаку. Генетические заболевания определяются двумя генами: один от отца, а другой от матери. Доминирующие генетические нарушения возникают, когда для появления болезни необходима только одна копия аномального гена. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или может быть результатом новой мутации (изменения гена) у пораженного человека. Риск передачи аномального гена от пораженного родителя к потомству составляет 50% при каждой беременности, независимо от пола родившегося ребенка.

Гиперкальциемия, которая связана с некоторыми случаями синдрома Вильямса, может возникать из-за аномальной чувствительности к витамину D.

Затронутые группы населения

Синдром Вильямса — редкое заболевание, которое поражает в равных количествах мужчин и женщин, и заболеванию могут быть подвержены дети любой расы. Распространенность расстройства составляет приблизительно 1 случай на 10 000-20 000 рождений.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы синдрома Вильямса. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:

• Синдром Нунана — редкое генетическое заболевание, которое обычно проявляется при рождении (врожденное). Расстройство может характеризоваться широким спектром симптомов и физических характеристик, которые сильно различаются по диапазону и степени тяжести. У многих пораженных людей сопутствующие аномалии включают характерный внешний вид лица; широкую или перепончатую шею; низкую линию роста волос на затылке; и невысокий рост. Характерные аномалии головы и лицевой (черепно-лицевой) области могут включать широко посаженные глаза (глазной гипертелоризм); вертикальные кожные складки, которые могут закрывать внутренние уголки глаз (эпикантальные складки); опущение верхних век (птоз); маленькую челюсть (микрогнатия); низкую переносицу; и низко посаженные, выступающие, неправильно повернутые уши. Также обычно присутствуют характерные пороки развития скелета, такие как аномалии грудной клетки и искривление позвоночника (кифоз и/или сколиоз). Многие младенцы с синдромом Нунана также имеют пороки сердца, такие как нарушение нормального кровотока из нижней правой камеры сердца в легкие (стеноз клапана легочной артерии). Дополнительные аномалии могут включать пороки развития определенных кровеносных и лимфатических сосудов, свертывание крови и недостаточность тромбоцитов, умеренную умственную отсталость, неспособность яичек опускаться в мошонку (крипторхизм) к первому году жизни у пациентов мужского пола и/или другие симптомы и признаки.
• Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия характеризуется повышением уровня кальция в крови у новорожденного, для которого нет очевидной причины (идиопатическая). Симптомы могут включать потерю аппетита (анорексию), раздражительность, спутанность сознания, слабость, легкую утомляемость и/или боль в животе и мышцах. Некоторые исследования в медицинской литературе ставят под вопрос, является ли идиопатическая инфантильная гиперкальциемия отдельным расстройством от синдрома Вильямса или же это вариант того же заболевания. Младенцы с этой формой заболевания не имеют характерных черт лица или пороков сердца, связанных с синдромом Вильямса.
• Лепрехаунизм​ (синдром Донахью) — редкое прогрессирующее наследственное эндокринное заболевание, характеризующееся чрезмерным разрастанием (гиперплазией) поджелудочной железы, неспособностью правильно использовать инсулин (инсулинорезистентность) и чрезмерным количеством эстрогена. Задержка роста начинается во время внутриутробного развития плода. Симптомы синдром Донахью могут включать короткие руки и ноги, большие руки, эльфийское лицо, впалые щеки, острый подбородок, плоский широкий нос, низко посаженные уши и широко расставленные глаза. У детей с лепрехаунизмом обычно наблюдается низкий уровень циркулирующей глюкозы (гипогликемия) и повышенный уровень инсулина (гиперинсулинемия). Люди с этим заболеванием не могут эффективно использовать инсулин.

Следующие расстройства могут быть связаны с синдромом Вильямса в качестве вторичных заболеваний. Они не нужны для дифференциальной диагностики:

• Стеноз легочной артерии — редкий врожденный порок сердца, характеризующийся необычным сужением сосуда, по которому кровь переносится из правого желудочка сердца в легкие (легочная артерия). Этот дефект обычно возникает в связи с другими пороками сердца, такими как дефекты перегородки и/или надклапанный стеноз аорты. Симптомы могут включать необычные тоны (шумы) сердца, затрудненное дыхание, боль в груди и, в тяжелых случаях, застойную сердечную недостаточность.
• Дефекты межжелудочковой перегородки — пороки сердца, которые присутствуют при рождении (врожденные) и могут возникать в любой части межжелудочковой перегородки. Размер и расположение дефекта определяет серьезность симптомов. Небольшие дефекты межжелудочковой перегородки могут исчезнуть сами по себе или со временем стать менее значительными. Дефекты среднего размера могут вызвать застойную сердечную недостаточность, что приводит к аномально высокой частоте дыхания (тахипноэ), хрипам, необычно учащенному сердцебиению (тахикардия), увеличению печени и/или задержке развития. Большие пороки желудочков могут вызвать опасные для жизни осложнения в младенчестве.
• Синдром дефицита внимания с гиперактивностью — поведенческое расстройство детского возраста, характеризующееся непродолжительным вниманием, чрезмерной импульсивностью и несоответствующей гиперактивностью. Это расстройство обычно наблюдается до достижения ребенком 4-х летнего возраста. В некоторых случаях диагноз не может быть диагностирован, пока ребенок не пойдет в школу. Симптомы могут различаться в зависимости от факторов окружающей среды и обычно ухудшаются, когда требуется постоянное внимание. Симптомы обычно улучшаются при частом подкреплении в структурированной обстановке без отвлекающих факторов.

Диагностика

Диагноз синдрома Вильямса может быть подтвержден тщательной клинической оценкой, которая включает подробный анамнез пациента и специализированные анализы крови, которые могут выявить повышенный уровень кальция в крови. Другой тест, известный как флуоресцентная гибридизация in situ [метод FISH], может использоваться для определения того, присутствует ли делеция одного гена эластина на хромосоме 7. Считается, что эта делеция встречается у большинства пациентов с синдромом Вильямса.

Стандартные методы лечения

Младенцы с синдромом Вильямса, у которых повышен уровень кальция в крови, могут быть переведены на диету, ограничивающую потребление витамина D. Потребление кальция также может быть ограничено. Детям с тяжелой гиперкальциемией можно временно назначить лечение кортикостероидами (например, преднизоном). В возрасте около 12 месяцев уровень кальция обычно возвращается к норме даже у нелеченных младенцев. Рекомендуется, чтобы дети с синдромом Вильямса также проходили обследование у врача, специализирующегося на эндокринных заболеваниях (эндокринолога).

Пострадавшие дети с симптомами, связанными с пороками сердца, должны пройти всестороннее обследование в больнице, знакомой с этими редкими врожденными пороками сердца. Для определения степени тяжести и точной локализации врожденных пороков сердца могут проводиться специализированные обследования (например, ЭКГ, эхокардиограмма или катетеризация сердца). Некоторым детям с синдромом, у которых есть тяжелые пороки сердца, может потребоваться хирургическое лечение для устранения дефектов.

Центры для детей с отклонениями в развитии и услуги специального образования в школах могут быть полезны для детей с синдромом Вильямса в раскрытии их личного потенциала. Поддерживающий командный подход также может быть полезным, включая речевую и языковую терапию, трудотерапию и физиотерапию, социальные услуги и/или профессиональную подготовку. Музыкальная терапия пропагандируется, хотя она не доказана, как обеспечивающая улучшенное обучение и облегчение тревожности у людей с синдромом Вильямса.

Генетическое консультирование может быть полезным для людей с синдромом и их семей. Другое лечение симптоматическое и поддерживающее.

Прогноз

Синдром Вильямса (Уильямса) нельзя вылечить, но можно управлять многими симптомами. Важно обратиться за медицинской помощью, если у кого-то есть подозрение на синдром Вильямса. У некоторых больных с может быть короткая продолжительность жизни из-за осложнений заболевания (например, сердечно-сосудистых заболеваний). Специальных исследований ожидаемой продолжительности жизни не существует, хотя сообщается, что пациенты доживают до 60 лет.