Гипераммониемия

Что такое гипераммониемия?

Гипераммониемия — это метаболическое состояние, характеризующееся повышенным уровнем аммиака, азотсодержащего соединения. Нормальный уровень аммиака в организме зависит от возраста. Гипераммониемия может быть результатом различных врожденных и приобретенных состояний, при которых она может быть основным токсином. Гипераммониемия также может возникать как часть других заболеваний, которые связаны с различными другими метаболическими нарушениями.

Обычно аммиак вырабатывается в толстой и тонкой кишке, откуда он транспортируется в печень, где посредством цикла мочевины превращается в мочевину. Мочевина, водорастворимое соединение, может выводиться через почки. Уровни аммиака повышаются, если печень неспособна метаболизировать это токсичное соединение в результате ферментативного дефекта или гепатоцеллюлярного повреждения. Уровни могут также повыситься, если портальная кровь попадает в системный кровоток. Гипераммониемия у взрослых чаще всего связана с циррозом печени в 90% случаев. Однако эту метаболическую аномалию можно увидеть при многих других заболеваниях, которые необходимо знать.

Аммиак является сильнодействующим нейротоксином, и его повышенные уровни в крови могут вызывать неврологические признаки и симптомы, которые могут быть острыми или хроническими, в зависимости от основной патологии. Гипераммониемию следует распознать на ранней стадии и немедленно начать лечить, чтобы предотвратить развитие опасных для жизни осложнений, таких как отек мозга и грыжа головного мозга. Стратегии лечения различаются в зависимости от этиологии.

Причины и факторы риска

Этиология гипераммониемии обширна. Это часть множества заболеваний, которые можно разделить на врожденные и приобретенные. Приобретенные нарушения могут быть далее классифицированы как гипераммониемия, вызванная печеночными причинами и внепеченочными причинами (причинами, отличными от заболевания печени). Врожденные нарушения, связанные с ферментативными дефектами, включают дефекты цикла мочевины, органические ацидемии, врожденный лактоацидоз, дефект окисления жирных кислот и дефицит двухосновных аминокислот. Другие расстройства включают преходящую гипераммониемию новорожденного, неонатальную инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса (ВПГ), и тяжелую перинатальную асфиксию.

—​ Дефекты ферментов цикла мочевины.

Цикл мочевины — это энергозависимый процесс, ответственный за преобразование токсичного аммиака в мочевину, которая затем может выводиться из организма. Включаются пять основных этапов, на каждом из которых требуется свой фермент. К ним относятся

• N-ацетилглутаматсинтаза;
• карбамоилфосфатсинтетаза;
• орнитинтранскарбамилаза;
• аргининосукцинат-синтетаза;
• L-аргинин-янтарная кислота и аргиназа.

Дефект любого из этих ферментов приводит к нарушению функции цикла мочевины, что приводит к накоплению аммиака. Все дефекты являются аутосомно-рецессивными, за исключением дефицита орнитинтранскарбамилазы, который является Х-сцепленным рецессивным. Это также самый распространенный тип нарушения цикла мочевины, и его распространенность оценивается в 1: 140000. Женщины, гетерозиготные по этому дефекту, и мужчины с некоторой остаточной функцией фермента могут проявится в более позднем возрасте. Дефицит L-аргинин-янтарной кислоты является вторым наиболее распространенным дефектом, который иногда связан с узловым трихорексисом. Дефекты карбамоилфосфатсинтетазы и аргининосукцинат-синтетазы приводят к гипераммониемии, которая проявляется в первые 24–48 часов жизни. Гипераммониемия проявляется в легкой форме при дефиците аргиназы, и связанное с ней повреждение нейронов происходит из-за повышенного уровня аргинина.

Другие ферментативные дефекты, вызывающие гипераммониемию, связаны с дополнительными метаболическими нарушениями. Кетоз и ацидоз связаны с органическими ацидемиями, такими как изовалериановая ацидемия. Наряду с гипераммониемией наблюдается повышенный уровень пируватов и лактатов при врожденном лактоацидозе и тяжелая гипогликемия при дефиците ацил-КоА-дегидрогеназы.

Преходящая гипераммониемия в младенчестве, возможно, связана с медленным созреванием функции цикла мочевины, наблюдаемой у недоношенных детей. Обычно он проявляется признаками и симптомами гипоксически-ишемической энцефалопатии и внутричерепной гипертензии в течение первых 24-48 часов жизни. Тяжелая перинатальная асфиксия или неонатальная инфекция ВПГ также могут привести к повышению уровня аммиака.

Приобретенная болезненная гипераммониемия у детей — это синдром Рея, детское расстройство, которое чаще всего возникает после инфекции гриппа или ветряной оспы и приема аспирина. Гипераммониемия сочетается с повышением уровня ферментов печени и лактоацидозом. При осмотре обычно выявляется гепатомегалия.

—​ Болезнь печени.

Печеночная энцефалопатия — это синдром нейропсихиатрических проявлений у пациентов с заболеванием печени, и одним из механизмов его развития предполагается гипераммониемия. Однако 10% пациентов с печеночной энцефалопатией не имеют повышенного уровня аммиака. Печеночную энцефалопатию можно разделить на три основных типа в зависимости от основной причины.

1. Печеночная энцефалопатия типа А: острая печеночная недостаточность, вызванная вирусным гепатитом, ишемическим гепатитом и приемом гепатотоксинов. Обычно она сопровождается признаками острой печеночной энцефалопатии наряду с печеночной синтетической дисфункцией.
2. Печеночная энцефалопатия типа B: портосистемные шунты у пациентов без цирроза или заболевания печени. Она может быть врожденной (редкое заболевание) или искусственно созданной (при тромбозе воротной вены) и может привести к гипераммониемии, поскольку кровь идет в обход печени. Эти состояния также могут вызывать признаки энцефалопатии.
3. Печеночная энцефалопатия типа C: цирроз и портальная гипертензия из-за хронического вируса гепатита B или C, атрезия желчевыводящих путей, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Вильсона и муковисцидоз.

Энцефалопатия может быть остро спровоцирована почечной недостаточностью, желудочно-кишечным кровотечением или инфекцией.

Причины нецирротической гипераммониемии у взрослых включают:

1. Гематологические нарушения: множественная миелома (плазматические клетки имеют повышенный метаболизм аминокислот) и острый лейкоз.
2. Инфекции: инфекции, вызываемые микроорганизмами, продуцирующими уреазу, такими как Proteus mirabilis, Escherichia coli и Klebsiella, могут привести к тяжелой гипераммониемии у детей с врожденными дефектами мочевыводящих путей и у пожилых с инфекциями мочевыводящих путей, ведущими к задержке мочи. Эти бактерии используют фермент уреазу для гидролиза мочевины до ионов аммония, что приводит к повышению pH мочи. Ионы аммония превращаются в липофильный аммиак в щелочной моче, и это соединение легко переносится в венозное сплетение вокруг мочевого пузыря. Это может привести к гипераммониемии, которая может быть достаточно серьезной, чтобы привести к энцефалопатии или коме.
3. Внезапные дефекты цикла мочевины: как упоминалось ранее, женщины, гетерозиготные по дефициту орнитинтранскарбамилазы, и мужчины с некоторой остаточной функцией фермента могут появиться в более позднем возрасте. У них могут развиться клинические признаки гипераммониемии в стрессовых ситуациях, таких как повышенный мышечный катаболизм из-за судорог и голодания, повышенная белковая нагрузка, доставляемая при общем парентеральном питании, желудочно-кишечные кровотечения и инфекции. Позднее возникновение этого дефекта довольно часто.
4. Лекарства: некоторые препараты могут вызывать гипераммониемию. Считается, что вальпроевая кислота вызывает гипераммониемию, ингибируя поглощение глутамата астроцитами. Этот эффект чаще наблюдается у пациентов со скрытым дефектом цикла мочевины. Сообщалось о некоторых случаях гипераммониемической энцефалопатии, вызванной топираматом/вальпроатом. Другие ассоциированные препараты включают карбамазепин, салицилаты и сульфадиазин.

У некоторых пациентов с портосистемными шунтами, как описано выше, заболевания печени отсутствуют. Однако термин «печеночная энцефалопатия типа B» используется для описания нейропсихиатрических особенностей, наблюдаемых у пациентов с этой аномалией.

Эпидемиология

Гипераммониемия возникает в результате множества заболеваний, поэтому получить точные данные о ее частоте сложно. По общей оценке, частота нарушений цикла мочевины составляет 1 случай на 250 000 живорождений в США и 1 на 440 000 живорождений в мире.

Патофизиология

Аммиак вырабатывается в разных органах тела по разным механизмам:

1. Толстая кишка: бактериальный метаболизм белка и мочевины.
2. Тонкий кишечник: разложение глутамата бактериями.
3. Скелетные мышцы: трансаминирование аминокислот и пуриново-нуклеотидный цикл.

Нарушения цикла мочевины или заболевания печени могут привести к повышению уровня аммиака, который затем транспортируется в мозг, скелетные мышцы и почки для выведения.

—​ Роль аммиака в нейротоксичности.

Точный механизм, с помощью которого аммиак приводит к повреждению ЦНС, не установлен. Было высказано предположение, что различные изменения в системе нейромедиаторов ответственны за повреждение нейронов, наблюдаемое как при острой, так и при хронической гипераммониемии. Исследования на животных показали, что острая интоксикация аммиаком in vitro приводит к повышению внеклеточного уровня глутамата в головном мозге. Это приводит к активации рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), что вызывает снижение фосфорилирования протеинкиназы C, что приводит к активации Na/K-АТФазы. Возникающее в результате истощение АТФ является причиной токсичности аммиака и является наиболее вероятной причиной судорог при острой гипераммониемии.

Еще одно последствие острой гипераммониемии — отек мозга. Это происходит в первую очередь из-за набухания астроцитов, которые являются единственными клетками, участвующими в детоксикации аммиака в головном мозге. Предлагаемые механизмы набухания астроцитов включают изменение воды и метаболизма K+ в астроцитах, активацию белка-супрессора опухолей р53, повышенное поглощение определенных соединений, включая пируват, лактат и глутамин, и снижение поглощения кетоновых тел, глутамата и свободной глюкозы. Отек мозга приводит к повышению внутричерепного давления, что может привести к грыже мозга.

Хроническая гипераммониемия приводит к двум основным патологическим изменениям, оба из которых приводят к усилению тормозящей нейротрансмиссии.

1. Повышенное накопление внесинаптического глутамата, ведущее к подавлению рецепторов глутамата. Изменения в пути глутамат-оксид азота-цГМФ, приводящие к нарушению передачи сигнала в рецепторах N-метил-D-аспартата (NMDA). Это способствует когнитивной дисфункции, наблюдаемой при печеночной энцефалопатии.
2. Чрезмерная стимуляция бензодиазепиновых рецепторов эндогенными бензодиазепинами и нейростероидами, что приводит к повышению ГАМКергического тонуса.

Аммиак увеличивает транспорт триптофана, ароматической аминокислоты, через гематоэнцефалический барьер. Возникающий в результате повышенный уровень серотонина в головном мозге является причиной анорексии, обычно наблюдаемой при хронической гипераммониемии.

Признаки и симптомы

Гипераммониемия в основном проявляется неврологическими признаками и симптомами из-за нейротоксических эффектов. Гипераммониемия с ранним началом наблюдается у новорожденных в возрасте 24–72 часов. У новорожденного появляются симптомы, когда уровень аммиака поднимается выше 100-150 микромоль/л. Семья обычно сообщает в анамнезе неспецифические симптомы, включая летаргию, раздражительность и рвоту. По мере повышения уровня у ребенка может развиться гипервентиляция и кряхтение, поскольку ион аммония стимулирует сердцевинный центр мозга, отвечающий за контроль дыхания.

Поздняя гипераммониемия проявляется в более позднем возрасте и возникает в результате множественных врожденных и приобретенных нарушений, как описано выше. Симптомы включают раздражительность, головную боль, рвоту, атаксию и нарушения походки в более легких случаях. Судороги, энцефалопатия, кома и даже смерть могут наступить в случаях, когда уровень аммиака превышает 200 микромоль/л. У пациентов с частичным нарушением ферментов цикла мочевины симптомы развиваются только во время стрессовых периодов, например, голодания, беременности, хирургического вмешательства и т. д. Симптомы также могут усиливаться из-за увеличения потребления белка, запоров, агрессивного диуреза, употребления опиоидов или инфекции, такие как спонтанный бактериальный перитонит.

У пациентов может развиться умственная отсталость, поведенческие и психиатрические симптомы при хронической гипераммониемии. Это было связано с уровнем глютамина в мозге.

Диагностика

—​ Физический осмотр.

Результаты физикального осмотра обычно неспецифичны и включают учащенное дыхание (тахипноэ) и обезвоживание из-за рвоты. Неврологическое обследование может выявить нарушение концентрации и координации, невнятную речь, дезориентацию и тремор рук. Также можно увидеть результаты обследования, характерные для основного заболевания. Запах «потных ног» может присутствовать при изовалериановой ацидемии, а при дефиците L-аргинин-янтарная кислота могут наблюдаться ломкие волосы.

Для описания как острых, так и хронических клинических проявлений используются пять степеней печеночной энцефалопатии:

• 0 степень: субклиническая или минимальная печеночная энцефалопатия, классифицируемая по минимальным изменениям концентрации, памяти и интеллектуальной функции.
• 1 степень: изменения в режиме сна, недостаточная осознанность и сокращение концентрации внимания.
• 2 степень: вялость, апатия, изменения личности, астериксис и невнятная речь.
• 3 степень: сонливость, но может быть возбуждение, заметное замешательство и дезориентация времени и пространства.
• 4 степень: кома. Пациент может или не может реагировать на болезненные раздражители.

У пациентов с энцефалопатией печени, вызванной циррозом печени, также могут быть обнаружены некоторые физические признаки из-за дисфункции печени и портальной гипертензии, в том числе желтуха, вздутие живота, гепатомегалия, отек ног, паучий невус, гинекомастия и голова медузы.

— Анализы и визуализация.

Нормальный уровень аммиака варьируется в зависимости от возраста, у новорожденных он выше, чем у детей старшего возраста или взрослых. У новорожденных гестационный и послеродовой возраст также влияет на уровень аммиака.

• Здоровые доношенные дети: 45±9 мкмоль/л; верхним пределом нормы считается от 80 до 90 мкмоль/л.
• Недоношенные дети: 71±26 мкмоль/л, снижается до уровня доношенных детей примерно через семь дней.
• Дети старше 1 месяца: менее 50 мкмоль/л.
• Взрослые: менее 30 мкмоль/л.

В неонатальном периоде гипераммониемия проявляется неспецифическими признаками и симптомами, поэтому следует рассмотреть возможность проведения важных тестов для исключения сепсиса, менингита, внутричерепного кровоизлияния и желудочно-кишечного кровотечения. Повышенный уровень аммиака должен побудить к проведению специальных исследований, включая определение уровней газов артериальной крови, глюкозы в крови, лактата и цитруллина, аминокислот в плазме и моче, кетонов в моче и т. д. Некоторые дополнительные анализы, которые могут быть выполнены для диагностики дефектов цикла мочевины, включают специфические ферментные анализы на биоптатах печени или эритроцитах и мутации ДНК.

У пациентов с печеночной энцефалопатией функциональные пробы печени, включая уровни ферментов печени, билирубина и протромбиновое время, помогают оценить синтетическую функцию печени. При наличии обоснованного клинического подозрения следует рассмотреть возможность проведения специальных тестов для диагностики основной этиологии нецирротической гипераммониемии.

Нейровизуализация с помощью компьютерной томографии или МРТ может быть полезна для диагностики, хотя она покажет только влияние аммиака на мозг. При гипераммониемической энцефалопатии МРТ показывает ограничение диффузии в коре островка и поясной извилине. Эти изменения могут быть обратимыми, но также могут привести к атрофии. У пациентов с хроническим заболеванием печени наблюдается церебральная атрофия с симметричной гиперинтенсивностью бледного шара. Также можно увидеть асимметричное поражение таламуса, теменной, затылочной, височной и лобной коры. Пораженные участки мозга у новорожденных с врожденными дефектами, приводящими к гипераммониемии, включают островковые борозды и лентиформные ядра. Одной из причин различных паттернов вовлечения новорожденных может быть то, что эти области более метаболически активны. Некоторые исследования показали, что повышенная тяжесть или продолжительность гипераммониемического инсульта приводит к большей степени отклонений, которые можно увидеть при нейровизуализации.

Дифференциальный диагноз

Гипераммониемия сама по себе является состоянием, которое может быть результатом множества заболеваний, как описано выше. Необходимо провести лабораторные и радиологические исследования, чтобы исключить заболевания ЦНС с клиническими проявлениями, сходными с таковыми при гипераммониемии. Примеры включают менингит и сепсис у новорожденных, а также менингит, энцефалит, опухоли головного мозга и псевдоопухоли головного мозга у взрослых.

Множественные расстройства могут проявляться в виде гипераммониемии, но с уровнем аммиака в пределах нормы. Нарушения углеводного обмена проявляются гипогликемией и гиперурикемией. Атаксия с генетическими и биохимическими дефектами вызывается различными наследственными дефектами, поражающими ЦНС на нескольких уровнях. Часто наблюдается задержка развития и регресс нейронов. Метилмалоновая ацидемия, наследственное нарушение обмена аминокислот с энцефалопатией и инсультом в качестве частого проявления. У пациентов с гипераммониемией инсульт не наблюдается. Гомоцистинурия — это нарушение метаболизма метионина, проявляющееся признаками инсульта, эктопии хрусталика и марфаноидного габитуса. Синдром задней обратимой энцефалопатии, диффузная гипоксически-ишемическая энцефалопатия и судорожные расстройства могут сопровождаться нейровизуализационными признаками, аналогичными гипераммониемии, но возникают по другим причинам и обычно не имеют повышенного уровня аммиака.

Лечение

Лечение острой гипераммониемии направлено на снижение уровня аммиака и лечение конкретных осложнений, включая отек мозга и внутричерепную гипертензию. Врожденные нарушения метаболизма могут приводить к гипераммониемии новорожденного или проявляться в виде интеркуррентных эпизодов гипераммониемии. Это требует постоянного лечения, направленного на конкретную этиологию. Лечение печеночной энцефалопатии отличается от лечения врожденных нарушений метаболизма.

—​ Лечение для снижения уровня аммиака.

У новорожденных с врожденными нарушениями метаболизма может развиться гипераммониемическая кома, серьезное состояние, требующее немедленного вмешательства. Следует полностью прекратить потребление белка и обеспечить калорийность растворами глюкозы. Гемодиализ предпочтительнее перитонеального диализа для быстрого удаления аммиака. Также можно рассмотреть возможность непрерывной артериовенозной или веновенозной гемофильтрации. По мере падения уровня аммиака используются соединения, которые превращают азотсодержащие отходы в продукты, отличительные от мочевины. К ним относятся бензоат натрия и фенилацетат во внутривенных формах. Также следует вводить аргинин внутривенно.

У пациентов со срытыми дефектами цикла мочевины в условиях повышенного стресса развивается гипераммониемия, и их следует лечить, когда уровни повышаются более чем в 3 раза по сравнению с верхним пределом нормы. Калории следует вводить внутривенно с помощью растворов глюкозы, а прием азота должен быть прекращен. Следует начать внутривенное введение бензоата и фенилацетата натрия. Диализ рассматривается только в том случае, если уровень аммиака не падает после 8 часов непрерывного лечения.

Медикаментозное лечение печеночной энцефалопатии направлено на снижение выработки аммиака в кишечнике. Традиционная терапия первой линии при энцефалопатии — это неабсорбируемые дисахариды, в том числе лактулоза и лактитол. Эти сахара работают, уменьшая производство и всасывание аммиака в кишечнике. Однако они не влияют на смертность. Невсасывающийся антибиотик рифаксимин также используется в качестве терапии первой линии и обычно назначается вместе с неабсорбируемыми дисахаридами.

—​ Лечение осложнений.

Гипертонический раствор предпочтительнее маннита для лечения повышенного внутричерепного давления из-за отека мозга. Седация пропофолом и использование гиперосмолярных препаратов считаются эффективными для лечения гипераммониемии из-за молниеносной печеночной недостаточности, приводящей к отеку мозга и повышению внутричерепного давления. Кортикостероиды вызывают отрицательный азотистый баланс, поэтому их следует избегать при лечении повышенного внутричерепного давления при гипераммониемии новорожденного. Вальпроевая кислота не должна использоваться для лечения судорог, наблюдаемых при гипераммониемии.

— Питание.

Логично предположить, что у пациентов с гипераммониемией необходимо ограничить потребление белка. Ограничение белка не рекомендуется, особенно у пациентов с хроническим заболеванием печени, поскольку они уже истощены, и общее мнение состоит в том, чтобы продолжать нормальное потребление белков. Некоторые соединения могут играть роль в снижении уровня аммиака и могут быть добавлены в рацион питания. L-карнитин может использоваться для уменьшения частоты приступов у пациентов с дефектами цикла мочевины. L-орнитин-L-аспартат может быть полезен при печеночной энцефалопатии, поскольку он увеличивает метаболизм аммиака в мышцах. Аргинин следует добавлять в рацион пациентов с дефектами цикла мочевины, поскольку он становится незаменимой аминокислотой.

Прогноз

Прогноз зависит от основного состояния, ответственного за повышение уровня аммиака. Для дефектов цикла мочевины 11-летняя выживаемость составила 35% и 87% для пациентов с гипераммониемией с ранним и поздним началом, соответственно, в исследовании, проведенном в США. У пациентов с тяжелой печеночной энцефалопатией вероятность выживания через 1 и 3 года наблюдения составила 42% и 23% соответственно.

Осложнения

Повышенный уровень аммиака, мощного нейротоксина, может привести к опасным для жизни осложнениям из-за повреждения ЦНС, включая отек мозга, повышенное внутричерепное давление, грыжу головного мозга и кому. Синдром осмотической демиелинизации является потенциальным осложнением лечения гипераммониемии у пациентов с дефицитом орнитинтранскарбамилазы.